Het doel van deze studie is het beoordelen van de effecten van behandeling met sotatercept (plus PAH-achtergrondbehandeling) versus placebo (plus PAH-achtergrondbehandeling) op de tijd tot klinische verslechtering (time to clinical worsening, TTCW)…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Vasculaire hypertensieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire werkzaamheidseindpunt is TTCW, gedefinieerd als de tijd vanaf
randomisatie tot de eerste bevestigde morbiditeit of overlijden. De voorvallen
waaruit dit eindpunt bestaat, zijn onder andere:
• Overlijden ongeacht de oorzaak
• Niet-geplande PAH-gerelateerde ziekenhuisopname gedurende >= 24 uur
• Atriale septostomie
• Longtransplantaat
• Verslechtering van de prestatie bij inspanningstests als gevolg van PAH,
gedefinieerd als een afname van 6MWD ten opzichte van baseline (gemiddelde van
screening) bij 2 opeenvolgende tests (die minimaal 4 uur uit elkaar moeten
liggen) en ten minste 1 van de volgende:
- Verslechtering van WHO FC ten opzichte van baseline
- Tekenen/symptomen van toegenomen rechtzijdig hartfalen
- Toevoeging van een PAH-achtergrondtherapie of wijziging van de
toedieningswijze van de PAH-achtergrondtherapie naar parenteraal
Alle voorvallen worden beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke
commissie van klinische experts.
Secundaire uitkomstmaten
De 9 secundaire eindpunten zijn als volgt gerangschikt:
1. Meervoudig verbeteringseindpunt gemeten aan de hand van het aantal
deelnemers dat alle volgende resultaten bereikt in week 24 ten opzichte van
baseline:
• Verbetering van 6MWD (toename >= 30 meter [m])
• Verbetering van NT-proBNP (afname van NT-proBNP >= 30%) of behoud/bereiken van
NT-proBNP-spiegel < 300ng/l
• Verbetering van WHO FC of behoud van WHO FC II
2. Percentage deelnemers dat een lage risicocategorie van de REVEAL Lite
2-risicoscore handhaaft of bereikt in week 24 ten opzichte van baseline
3. Percentage deelnemers dat een lage risicoscore handhaaft of bereikt in week
24 ten opzichte van baseline met behulp van de vereenvoudigde French
Risk-scorecalculator
4. Verandering in NT-proBNP ten opzichte van baseline in week 24
5. Percentage deelnemers dat hun WHO FC of WHO FC II verbetert of handhaaft na
24 weken ten opzichte van baseline
6. Verandering ten opzichte van baseline in 6MWD in week 24
7. Verandering ten opzichte van baseline in de Physical Impacts-domeinscore van
de Pulmonary Arterial Hypertension-Symptoms and Impact (PAH SYMPACT®) in week 24
8. Verandering ten opzichte van baseline in de Cardiopulmonal
Symptoms-domeinscore van PAH-SYMPACT® in week 24
9. Verandering ten opzichte van baseline in de Cognitive/Emotional
Impacts-domeinscore van PAH-SYMPACT® in week 24
Achtergrond van het onderzoek
Pulmonale arteriële hypertensie is een progressieve, fatale ziekte die
duidelijke beperkingen in lichamelijke activiteit en kwaliteit van leven
veroorzaakt, zelfs wanneer deze wordt behandeld met goedgekeurde therapieën.
Dit fase 3-onderzoek wordt ondersteund door gegevens uit het PULSAR-onderzoek
(fase 2, NCT03496207) en het STELLAR-onderzoek (fase 3, NCT04576988). In PULSAR
werden deelnemers die een goedgekeurde enkelvoudige of combinatietherapie voor
PAH gebruikten gerandomiseerd om gedurende 24 weken sotatercept (ACE-011,
MK-7962) of een placebo te ontvangen. Bij PULSAR werd een statistisch
significante verbetering in het primaire eindpunt, pulmonale vasculaire
weerstand (PVR), vastgesteld. Bovendien werd verbetering waargenomen in de 6
minuten loopafstand (6MWD), de N-terminaal prohormoon B-type natriuretisch
peptide (NT-proBNP) spiegels en andere eindpunten. In STELLAR werden deelnemers
die enkelvoudige of gecombineerde PAH-therapie kregen gerandomiseerd om
gedurende 24 weken sotatercept of een placebo te ontvangen. Bij STELLAR werd
een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering vastgesteld
in het primaire eindpunt, 6MWD, en statistische significantie in 8 van de 9
secundaire werkzaamheidsresultaten, waaronder verbeteringen in PVR en de
functionele klasse (FC) van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) [Hoeper, M.
M., et al. 2023].
Doel van het onderzoek
Het doel van deze studie is het beoordelen van de effecten van behandeling met
sotatercept (plus PAH-achtergrondbehandeling) versus placebo (plus
PAH-achtergrondbehandeling) op de tijd tot klinische verslechtering (time to
clinical worsening, TTCW) bij deelnemers die pas gediagnosticeerd zijn met PAH
en een gemiddeld of hoog risico lopen op ziekteprogressie.
Onderzoeksopzet
Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd, multicenter
onderzoek met parallelle groepen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Elke geschikte deelnemer wordt in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar één van de volgende twee behandelingsgroepen tijdens de DBPC-behandelingsperiode: • Groep 1: Placebo subcutaan (s.c.) toegediend om de 21 dagen plus achtergrond-PAH-therapie • Groep 2: Sotatercept aan een opstartdosis van 0,3 mg/kg met een doeldosis van 0,7 mg/kg, s.c. toegediend om de 21 dagen plus achtergrond-PAH-therapie
Inschatting van belasting en risico
De onderzoeksbehandeling kan bijwerkingen veroorzaken. De bijwerkingen kunnen
licht tot ernstig zijn en ze kunnen per persoon variëren.
Hieronder staan bijwerkingen die zijn gemeld bij deelnemers aan eerdere
onderzoeken bij mensen met PAH:
• Hoofdpijn
• Diarree
• Neusbloedingen
• Vermoeidheid
• Duizeligheid
• Teleangiëctasie (kleine rode, draadachtige patronen van bloedvaten op de
huid)
• Toename van rode bloedcellen, hemoglobine en hematocriet (percentage rode
bloedcellen in de bloedbaan)
• Laag aantal bloedplaatjes (bloedcellen die betrokken zijn bij de vorming van
bloedstolsels)
• Verhoogde bloeddruk (hypertensie)
• Opvliegers
• Huiduitslag
• Lager gehalte kalium in het bloed
• Pijn in de ledematen
• Zwelling van de ledematen
• Misselijkheid
• Urineweginfectie
• Verstopte neus
• Gevoel van lichamelijke zwakte of minder kracht
• Verdoofd gevoel of tintelen van de huid
• Spierspasmen
• Rugpijn
• Koorts
• Overgeven (braken)
• Uitdroging
Er zijn ook bepaalde risico's verbonden aan het gebruik van sotatercept:
In eerdere onderzoeken naar sotatercept bij patiënten met PAH werd melding
gemaakt van toename in rode bloedcellen, hemoglobine (een molecuul in het bloed
dat zuurstof vervoert) en hematocriet (een manier om de hoeveelheid rode
bloedcellen te meten), evenals toename van de bloeddruk die mogelijk behandeld
moet worden. Een toename van het aantal rode bloedcellen kan leiden tot daarmee
gepaard gaande voorvallen zoals hoofdpijn, hoge bloeddruk, bloedstolling in uw
bloedvaten, gebrek aan toevoer van bloed en zuurstof naar uw hersenen, schade
aan organen en ogen, en overlijden.
In eerdere onderzoeken naar sotatercept bij patiënten met PAH waren er sommige
patiënten bij wie het aantal bloedplaatjes verminderde. Hierdoor kan er een
kans bestaan op blauwe plekken en bloedingen. Tijdens het hele onderzoek voeren
we testen uit om het aantal bloedplaatjes te controleren.
Zoals bij alle geneesmiddelen zijn allergische reacties mogelijk.
Sotatercept is een eiwit en daarom kan het lichaam antilichamen aanmaken tegen
sotatercept.
Rechterhartkatheterisatie
Hoewel het niet vaak voorkomt bestaat er bij een rechterhartkatheterisatie een
risico op een luchtlek in de longen en een risico dat per ongeluk een van de
grote bloedvaten wordt doorboord, waardoor er bloeding of een onregelmatige
hartslag kunnen ontstaan. Bij het maken van beeldopnamen van het hart en
bloedvaten worden deelnemers blootgesteld aan straling.
Blootstelling aan straling:
Bij onderzoeken met een rechterhartkatheterisatie gebruiken we röntgenstraling.
In dit onderzoek krijgen deelnemers in totaal ongeveer 7,5 mSv aan straling als
er een rechterhartkatheterisatie moet worden gedaan.
Publiek
East Lincoln Ave. 126
Rahway NJ 07065
US
Wetenschappelijk
East Lincoln Ave. 126
Rahway NJ 07065
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd >= 18 jaar
2. Gedocumenteerde diagnostische rechterhartkatheterisatie (RHC) binnen 12
maanden na screening met een minimale PVR van >= 4 Wood-eenheden en pulmonale
capillaire wigdruk (PCWP) of linkerventrikel einddiastolische druk (LVEDP) van
<= 15 mmHg, met de diagnose WHO PAH Groep 1 in een van de volgende subtypen:
• Idiopathische PAH
• Erfelijke PAH
• Geneesmiddel-/toxine-geïnduceerde PAH
• PAH geassocieerd met CTD
• PAH geassocieerd met eenvoudige, aangeboren systemische naar pulmonale shunts
ten minste 1 jaar na herstel
3. Symptomatische PAH geclassificeerd als WHO FC II of III
4. Ofwel REVEAL Lite 2 risicoscore >= 6 of COMPERA 2.0 risicoscore >= 2
(intermediair-laag risico of hoger)
5. Diagnose van PAH binnen 12 maanden na screening en op stabiele doses van een
dubbele of drievoudige combinatie van PAH-achtergrondtherapieën en diuretica
(indien aanwezig) gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de screening.
PAH-achtergrondtherapie en diuretica worden nader gedefinieerd in paragraaf 7.2.
6. 6MWD >= 150 m tweemaal herhaald tijdens de screening met een tussenpoos van
minimaal 4 uur, maar niet langer dan 1 week, en beide waarden liggen binnen 15%
van elkaar (berekend vanaf de hoogste waarde)
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden (zoals gedefinieerd in bijlage 4) moeten
aan de volgende criteria voldoen:
• 2 negatieve urine- of serumzwangerschapstesten, zoals geverifieerd door de
onderzoeker tijdens de screeningsperiode;
• Instemmen met doorlopende zwangerschapstesten (urine of serum) tijdens het
onderzoek en tot 8 weken na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel
• Indien seksueel actief met een mannelijke partner:
- Ononderbroken gebruik van zeer effectieve anticonceptiemiddelen gedurende ten
minste 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksmiddel EN
- Instemmen met het gebruik van dezelfde zeer effectieve anticonceptie in
combinatie met een barrièremethode gedurende het onderzoek (inclusief
dosisonderbrekingen) en gedurende 16 weken (112 dagen) na stopzetting van de
onderzoeksbehandeling
• Geen borstvoeding geven aan een kind of bloed of eicellen doneren gedurende
het onderzoek en gedurende ten minste 16 weken (112 dagen) na de laatste dosis
onderzoeksbehandeling
8. Mannelijke deelnemers moeten aan de volgende criteria voldoen:
• Instemmen met het gebruik van een condoom, gedefinieerd als een latex condoom
voor mannen of een condoom zonder latex, NIET gemaakt van natuurlijk (dierlijk)
membraan (bijv. polyurethaan), tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw
of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens
dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 16 weken (112 dagen) na stopzetting
van het onderzoeksmiddel, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft
ondergaan
• Geen bloed of sperma doneren voor de duur van het onderzoek en gedurende 16
weken (112 dagen) na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
9. In staat zijn om zich te houden aan het schema voor onderzoeksbezoeken en om
alle protocolvereisten te begrijpen en om eraan te voldoen
10. In staat zijn gedocumenteerde geïnformeerde toestemming te begrijpen en te
geven
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Diagnose van pulmonale hypertensie (PH) WHO Groep 2, 3, 4 of 5
2. Diagnose van de volgende PAH Groep 1 subtypes: humaan immunodeficiëntievirus
(hiv)-geassocieerde PAH, PAH geassocieerd met portale hypertensie,
schistosomiasis-geassocieerde PAH, pulmonale veno-occlusieve ziekte en
pulmonale capillaire hemangiomatose
3. Hgb bij screening boven geslachtsspecifieke bovengrens van normaal (ULN),
volgens lokale laboratoriumtest
4. Ongecontroleerde systemische hypertensie zoals blijkt uit een systolische
bloeddruk (BD) bij zitten > 180 mmHg of diastolische BD bij zitten > 110 mmHg
tijdens het screeningsbezoek na een rustperiode
5. Baseline systolische BD < 90 mmHg bij screening
6. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
7. Een van de volgende klinische laboratoriumwaarden tijdens het
screeningsbezoek:
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 30 ml/min/1,732 (zoals
gedefinieerd met de MDRD-vergelijking)
• Serum-alanine-aminotransferase (ALT), aspartaat-aminotransferase (AST) of
totale bilirubinespiegels > 3 × ULN (Raadpleeg voor het Verenigd Koninkrijk
[VK] de specifieke vereiste in bijlage 6)
• Aantal bloedplaatjes < 50.000/mm3 (< 50,0 × 109/l)
8. Momenteel ingeschreven voor een ander onderzoek naar een onderzoeksmiddel of
dit hebben voltooid binnen 30 dagen voor geneesmiddelen met een klein molecuul
of binnen 5 halfwaardetijden voor biologische geneesmiddelen in onderzoek
voorafgaand aan de datum van gedocumenteerde geïnformeerde toestemming
9. Bekende allergische reactie op sotatercept (ACE-011), zijn hulpstoffen of
luspatercept
10. Geschiedenis van pneumonectomie
11. Longfunctietestwaarden van geforceerde vitale capaciteit < 60% voorspeld
binnen 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek
12. Gestopt met het krijgen van een chronische algemene ondersteunende therapie
(bijv. diuretica, zuurstof, anticoagulantia en digoxine) voor PH binnen 60
dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek
13. Start van een oefenprogramma voor cardiopulmonale revalidatie binnen 90
dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek of geplande start tijdens het
onderzoek (deelnemers die stabiel zijn in de onderhoudsfase van een programma
en die doorgaan gedurende het onderzoek komen wel in aanmerking)
14. Onbehandelde meer dan lichte obstructieve slaapapneu
15. Geschiedenis van bekende pericardvernauwing
16. Geschiedenis van restrictieve cardiomyopathie
17. Voorgeschiedenis van atrioseptostomie binnen 180 dagen voorafgaand aan het
screeningsbezoek
18. Elektrocardiogram (ECG) met het gecorrigeerde QT-interval van Fridericia >
500 ms tijdens de screeningsperiode (raadpleeg voor het VK en Zuid-Korea de
specifieke vereisten in bijlage 6).
19. Persoonlijke of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of plotselinge
hartdood
20. Linkerventrikelejectiefractie < 50% gedocumenteerd door een historische
echocardiografie (ECHO) of cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) in
de laatste 12 maanden voorafgaand aan de screening (als er meer dan 1
beoordeling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) is, moet de waarde van
de meest recente meting worden gebruikt voor het beoordelen van de geschiktheid)
21. Coronaire hartziekte (myocardinfarct, percutane coronaire interventie,
bypassoperatie van de kransslagader of cardiale angineuze pijn op de borst)
binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek
22. Cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan het
screeningsbezoek
23. Acuut hartfalen (decompensatio cordis) binnen 30 dagen voorafgaand aan het
screeningsbezoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker
24. Significants (>= 2+ regurgitatie) mitralisinsufficiëntie of
aortaklepinsufficiëntie
25. Ontvangen intraveneuze inotropen (bijv. dobutamine, dopamine, noradrenaline
en vasopressine) binnen 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek
26. Actieve maligniteit, met uitzondering van volledig weggesneden of behandeld
basaalcelcarcinoom, cervicaal carcinoom in situ of prostaatkanker die momenteel
of naar verwachting tijdens het onderzoek niet zal worden behandeld met
bestraling, chemotherapie en/of chirurgische ingreep, of hormonale behandeling.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-000199-12-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04811092 |
| CCMO | NL77852.028.21 |