Hoofdonderzoek:Primair werkzaamheidsdoel - Evaluatie van de werkzaamheid van MIN-102 met betrekking totde progressie van adrenomyeloneuropathie (AMN) bij mannelijke patiënten, zoals vastgesteldaan de hand van de verandering ten opzichte van baseline…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neurologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Hoofdonderzoek:
Het primaire eindpunt van het hoofdonderzoek is de verandering vanaf baseline
tot week 96 in de totale loopafstand in de 6MWT.
Extensie Onderzoek:
Veiligheid
Het primaire eindpunt van het verlengde onderzoek is de veiligheid en
verdraagbaarheid op lange
termijn van MIN-102, die worden geëvalueerd in termen van:
• AE's
• SAE's en SUSAR's
• vitale functies (lichaamsgewicht, bloeddruk, polsslag)
• ECG met 12 afleidingen
• klinisch laboratoriumonderzoek (hematologie, bloedchemie, inclusief
parameters voor de bijnierfunctie, urineonderzoek en monster voor cytologie)
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten zijn de veranderingen vanaf baseline tot week 96 in:
• De amplitude van de lichaamszwaai (in vier toestanden: ogen gesloten/voeten
uit elkaar, ogen open/voeten uit elkaar, ogen gesloten/voeten bij elkaar, ogen
open/voeten bij elkaar);
• SSPROM
• EDSS
• Klinische globale indruk - Ernst (CGI-S)
• Klinische globale indruk - Verbetering (CGI-I)
• Globale indruk patiënt - Verbetering (PGI-I)
• Dynamometrie
• Evaluaties van de kwaliteit van leven
• European Quality of Life 5 dimensies (EQ-5D-5L)
• Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12)
• Vragenlijst Qualiveen Short Form over de kwaliteit van leven voor urinaire
problemen (Qualiveen-SF)
• Vragenlijst International Index of Erectile Function (IIEF)
• Incidentie van progressie van hersenletsels
- Gedefinieerd als:
- Incidentie van inflammatoire laesies, of
- Groei van bestaande niet-inflammatoire laesies sinds screening of baseline, of
- Optreden van nieuwe niet-inflammatoire laesies na screening of baseline
• Loes ernstscore op de MRI
Verkennende eindpunten bestaan uit de evaluatie van de veranderingen vanaf
baseline tot week 96
in:
• Biomarkers in plasma
• Biomarkers in CSF
• Biomarkers in het ruggenmerg (via MRS)
• Hersenen en ruggenmerg MRI
De farmacokinetische variabelen zijn:
• MIN-102 en M3 concentraties in plasma (alle patiënten) en CSF (op één centrum
in Nederland)
Veiligheid
De veiligheid wordt geëvalueerd in termen van:
• ongewenste voorvallen (AE's)
• ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) en vermoedelijke onverwachte ernstige
bijwerkingen
(SUSAR's)
• vitale functies (lichaamsgewicht, bloeddruk, polsslag, lichaamstemperatuur)
• elektrocardiogram met 12 afleidingen (ECG)
• klinisch laboratoriumonderzoek (hematologie, bloedchemie, inclusief
parameters voor de bijnierfunctie, urineonderzoek en monstername voor
cytologie).
Extensie Onderzoek:
Werkzaamheid
De werkzaamheidseindpunten zijn de veranderingen vanaf de baseline van deel 2
(B6) tot de
laatste evaluatie tijdens het onderzoek van de volgende variabelen:
• 6MWT (alleen tot einde bezoek 11)
• De amplitude van de lichaamszwaai (in vier toestanden: ogen gesloten/voeten
uit elkaar, ogen open/voeten uit elkaar, ogen gesloten/voeten bij elkaar, ogen
open/voeten bij elkaar);
• SSPROM
• EDSS
• Evaluaties van de kwaliteit van leven (EQ-5D-5L, MSWS-12, Qualiveen-SF en
IIEF) (alleen tot einde bezoek 11).
• Incidentie van progressie van hersenletsels
- Gedefinieerd als:
- Incidentie van inflammatoire laesies, of
- Groei van bestaande niet-inflammatoire laesies sinds screening of baseline, of
- Optreden van nieuwe niet-inflammatoire laesies na screening of baseline
• Loes ernst scores op de MRI
Achtergrond van het onderzoek
De twee belangrijkste klinische fenotypes van adrenoleukodystrofie (ALD) zijn
de overwegend neurodegeneratieve adrenomyeloneuropathie (AMN) en
ontstekingsreacties van de hersencellen (cALD). Er is geen goedgekeurde
behandeling voor AMN. Hematopoietische (bloed) stamceltransplantatie wordt
gebruikt bij sommige patiënten met cALD, maar er is geen behandeling
beschikbaar voor AMN-patiënten. Corticosteroïden worden gebruikt om de adrenale
insufficiëntie te behandelen. Behandelingen voor ALD hebben in het algemeen ten
doel om de hyperlipidemie of de lagere dieet van de zeer lange keten vetzuur
(VLCFA) te verminderen; Maar deze aanpak slaagt er niet in om een klinisch
relevant effect te behalen in termen van vertraging van de ALD-progressie. Deze
schijnbare ontkoppeling tussen verminderde VLCFA-niveaus en functioneel
resultaat zou kunnen voortvloeien uit de pathogene cascade in ALD, die al is
geactiveerd tegen de tijd van de VLCFA-verhoging. Dit zou het idee ondersteunen
om zich te richten op de downstream-gebeurtenissen in de ALD pathologische
cascade om de voortgang van de ziekte te stoppen. Aangezien neuro-inflammatie
een kenmerk is van cALD, zou MIN-102 effectief kunnen zijn bij het moduleren
van dit fenotype.
MIN-102, het M4 metaboliet van pioglitazon, is een geoptimaliseerde peroxisoom
proliferator-geactiveerde receptor y (PPARγ) agonist voor de behandeling van
neurodegeneratieve en neuro-inflammatoire aandoeningen die in staat zijn om de
blootstellingsniveaus te bereiken die voldoende zijn om het volledige spectrum
van gunstige effecten op veilige en verdraagbare doses. Er is aangetoond dat
MIN-102 en andere PPARγ-agonisten de oxidatieve stress verminderen, neuronale
overleving, regeneratie en groei bevorderen, oligodendrocyt differentiatie en
myeline synthese bevorderen en de ontsteking verminderen.
MIN-102 heeft een eenvoudiger metabolisch profiel dan pioglitazon met een lager
risico op interacties met andere geneesmiddelen, toont een hogere penetratie
van de bloed-hersenbarrière en werd gevalideerd in verscheidene niet-klinische
experimenten als een veelbelovende kandidaat om beide fenotypes van ALD te
behandelen met een niveau van PPARγ-verbinding die niet met pioglitazon kan
worden bereikt
Doel van het onderzoek
Hoofdonderzoek:
Primair werkzaamheidsdoel - Evaluatie van de werkzaamheid van MIN-102 met
betrekking tot
de progressie van adrenomyeloneuropathie (AMN) bij mannelijke patiënten, zoals
vastgesteld
aan de hand van de verandering ten opzichte van baseline in de looptest van 6
minuten (6MWT),
vergeleken met een placebo na een behandeling van 96 weken.
Secundaire werkzaamheidsdoelen - Evaluatie van de effecten van MIN-102 na een
behandeling
van 96 weken op:
• de verandering ten opzichte van baseline in de amplitude van de lichaamszwaai
(in vier toestanden: ogen gesloten/voeten uit elkaar, ogen open/voeten uit
elkaar, ogen gesloten/voeten bij elkaar, ogen open/voeten bij elkaar);
• uitvoerige klinische beoordelingsschalen [Severity Score System for
Progressive Myelopathy
(SSPROM, scoresysteem voor de ernst van progressieve myelopathie) en Expanded
Disability
Status Scale (EDSS, uitgebreide schaal voor de invaliditeitstoestand)];
• globale impressie van de arts en patiënt van de ernst en de verandering van
de symptomen;
• spierkracht;
• kwaliteit van leven;
• incidentie van progressie van hersenlaesies.
• LOES ernst score
Verkennende doelen - Evaluatie van de effecten van MIN-102 op verschillende
biochemische markers
in plasma en cerebrospinaal vocht (CSF), en beeldvormingsparameters voor het
ruggenmerg.
Veiligheidsdoelen - Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van MIN-102
in vergelijking
met een placebo.
Extensie onderzoek:
Primair doel - Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van MIN-102 na
langdurige
behandeling.
Secundaire doelen - Evaluatie van de langetermijneffecten van MIN-102 op:
• de verandering ten opzichte van baseline in de 6MWT en de lichaamszwaai (in
vier toestanden: ogen gesloten/voeten uit elkaar, ogen open/voeten uit elkaar,
ogen gesloten/voeten bij elkaar, ogen open/voeten bij elkaar);
• uitvoerige klinische beoordelingsschalen (SSPROM en EDSS);
• kwaliteit van leven;
• incidentie van progressie van hersenlaesies.
Verkennende doelen - Evaluatie van de langetermijneffecten van MIN-102 op
verschillende
biochemische markers in plasma
Onderzoeksopzet
Hoofdonderzoek
Dit is een fase II/III-, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
multicenter onderzoek met twee parallelle groepen onder mannelijke patiënten
met het AMN-fenotype van X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) ter evaluatie
van de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling met MIN-102. De
onderzoekscentra zijn gespecialiseerde verwijscentra, die ervaring hebben met
de behandeling van adrenoleukodystrofie (ALD).
Extensie Onderzoek
Dit is een open-label verlengd onderzoek dat onmiddellijk na de dag van de
laatste behandeling in de dubbelblinde periode bij B6 begint, nadat de patiënt
het ICF voor het verlengde deel heeft ondertekend. Bezoek 6 na de dubbelblinde
behandeling van 96 weken is tegelijkertijd het baselinebezoek voor dit
onderzoeksdeel voor verlenging van de behandeling. Alle patiënten die in het
verlengde onderzoek worden opgenomen, krijgen een MIN-102-dosis om de vooraf
gedefinieerde beoogde plasmablootstelling te bereiken. Dosisaanpassingen om de
beoogde plasmablootstelling te bereiken zijn toegestaan tot informatie over
PK-parameters wordt verkregen in week 12 (B8); hierna zijn geen verdere
dosisaanpassingen meer toegestaan. Patiënten die aan het einde van het
voorgaande dubbelblinde deel (op B6) een dosis van <=10 ml hebben, beginnen Deel
2 met dezelfde dosis. Alle andere patiënten worden teruggezet naar een
startdosis van 10 ml.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Hoofdonderzoek: MIN-102 (onderzoeksgeneesmiddel): Een vloeibare suspensie die eenmaal per dag op hetzelfde tijdstip oraal wordt ingenomen, bij voorkeur na het ontbijt en in een dosis van 150 mg MIN-102, met de optie om de dosis op basis van de plasmablootstellingsgegevens, die 4 weken en 12 weken na de eerste dosis worden verkregen, aan te passen, zodat een doelblootstelling van 200 µg.uur.ml-1 kan worden bereikt. Placebo: Een vloeibare suspensie die eenmaal per dag op het zelfde tijdstip oraal wordt ingenomen, bij voorkeur na het ontbijt. Extensie Onderzoek MIN-102 (onderzoeksgeneesmiddel): Startdosis is 10 ml voor alle patiënten bij een dosis van >10 ml bij B6. Patiënten met een dosis <=10 ml op B6 zullen doorgaan met dezelfde dosis, met de optie van dosiswijziging op basis van de plasmablootstellingsgegevens, die tot week 12 (B8) worden verkregen, om de vooraf gedefinieerde beoogde plasmablootstelling te bereiken van 200 µg. uur. ml-1.
Inschatting van belasting en risico
Patie*nten worden gevraagd om procedures te ondergaan zoals beschreven in de
tabellen op pagina's 15 - 18 van het onderzoeksprotocol. Deze procedures
omvatten lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG, cerebrale / ruggengraat
MRI, lumbale punctie voor CSF, bloedafname, 6 minuten loop-test, dynamometrie,
invullen van vragenlijst en dagboeken, beantwoorden van vragen van de
onderzoeker en studie team, toediening van onderzoeksmedicatie. Bovendien
moeten de patie*nten in de vruchtbare leeftijd, die seksueel actief zijn,
instemmen met totale onthouding of het gebruik van effectieve vorm van
anticonceptie met hun seksuele partners gedurende deelname aan het onderzoek.
Patie*nten worden ook gevraagd om hun onderzoeksarts te informeren over hun
medicatie gebruik en veranderingen in de gezondheidstoestand. MIN-102 is een
metaboliet van pioglitazon, een goedgekeurde behandeling voor type II diabetes.
Het veiligheidsprofiel van MIN-102 kan worden beschouwd als direct of indirect
gee*valueerd tijdens de ontwikkeling van pioglitazon. Naar verwachting is het
veiligheidsprofiel van MIN-102 vergelijkbaar met die van pioglitazon. Bekende
bijwerkingen van pioglitazon zijn vloeistof retentie en gewichtstoename. Er
zijn enkele suggesties dat blaaskanker kan worden geassocieerd met langdurige
toediening van pioglitazon; Er waren echter te weinig gebeurtenissen van
blaaskanker om causaliteit aan pioglitazon vast te stellen. Desalniettemin,
zelfs als het mogelijke risico zeer laag wordt beschouwd, wordt de urine van de
patie*nten tijdens het onderzoek zorgvuldig onderzocht voor de aanwezigheid van
abnormale cellen. Er is een andere klinische onderzoek met MIN-102 uitgevoerd.
Dit was een onderzoek bij gezonde mannelijke vrijwilligers. Slechts e*e*n
gerelateerde bijwerking (bijwerking) van lichte ernst, dysfagie (moeilijk om te
slikken) werd gemeld bij MIN-102 bij de dosering van 90 mg in nuchter toestand.
Vier gerelateerde gebeurtenissen van lichte hoofdpijn en e*e*n gebeurtenis van
milde misselijkheid en slaperigheid kwamen voor bij het doseringsniveau van 270
mg bij toediening van MIN-102 na een maaltijd. Alle bijwerkingen waren volledig
verdwenen. De patie*nt kan ook ongemak ervaren tijdens het uitvoeren van
bloedafname (d.w.z. pijn, zwelling, blauwe plekken, infectierisico, enz.),
lumbaal punctie (d.w.z. pijn in de onderrug, tijdelijke pijn of verdoving in de
benen, enz.), ECG(i.e. plakmiddel dat gebruikt wordt voor het plakken van
elektrodes kan de huid van de patie*nt irriteren) en MRI-scans
Publiek
Av. Ernest Lluch 32, TCM3
Mataró (Barcelona) 08302
ES
Wetenschappelijk
Av. Ernest Lluch 32, TCM3
Mataró (Barcelona) 08302
ES
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Hoofdonderzoek (deel 1):
1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan het hoofdonderzoek.
2. Mannelijke patiënten van >= 18 tot <= 65 jaar.
3. Diagnose van ALD op basis van genetisch onderzoek.
4. Klinisch bewijs van betrokkenheid van het ruggenmerg, met een EDSS-score
tussen 2 en 6.
5. Vermogen om 6 minuten te lopen, met of zonder rust, met gebruikelijke
loophulpmiddelen (i.e. beenspalk, wandelstok of kruk).
6. Vermogen om ten minste 20 seconden te staan op een krachtplaat met gesloten
ogen en voeten uit elkaar.
7. Een normale MRI van de hersenen of een afwijkend MRI met patroon van type 1
t/m type 5 waarbij de afwijking geen aanwezigheid van ontsteking vertoont. NB
MRI van de hersenen bij B-1 niet vereist als deze binnen 6 maanden vóór de
eerste screeningsdag werd verkregen.
8. Normale bijnierfunctie of geschikte vervangende steroïden in geval van
bijnierinsufficiëntie.
9. Patiënten die chirurgische zijn gesteriliseerd. Als patiënten niet
chirurgisch zijn gesteriliseerd, moeten ze bereid zijn vanaf de eerste dosis
van het onderzoeksgeneesmiddel tot 90 dagen na het follow-upbezoek afdoende
anticonceptie te gebruiken en geen sperma te doneren. Afdoende anticonceptie
voor mannelijke patiënten (en zijn vrouwelijke partner indien deze in de
vruchtbare leeftijd is) is gedefinieerd als hormonale anticonceptie of een
spiraaltje in combinatie met ten minste 1 van de volgende vormen van
anticonceptie: een pessarium of portiokapje, of een condoom. Totale onthouding
is ook aanvaardbaar, als dit binnen de levensstijl van de patiënt past.,
Extensie (deel 2)
1. Voltooiing van de gehele dubbelblinde periode van het onderzoek van 96 weken
(deel 1).
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan het verlengde deel
van het onderzoek.
3. Normale bijnierfunctie of geschikte vervangende steroïden als de
bijnierfunctie tijdens de dubbelblinde behandelingsfase is veranderd.
4. De volgende inclusiecriteria van deel 1 worden gewijzigd:
• leeftijd van >= 18 tot <= 65 jaar is niet langer van toepassing.
• EDDS-score tussen 2 en 6 is niet langer van toepassing.
• Vermogen om 6 minuten te lopen is niet langer van toepassing. Als de patiënt
niet gedurende 6 minuten kan lopen, worden de maximale tijd en loopafstand
genoteerd. Als de patiënt niet kan of helemaal niet wil lopen, wordt dit ook
genoteerd.
• Vermogen om ten minste 20 seconden te staan op een krachtplaat met gesloten
ogen en voeten uit elkaar is niet langer van toepassing. Als de patiënt niet
langer gedurende 20 seconden op een krachtplaat kan staan, wordt deze test niet
langer uitgevoerd.
• Een normale MRI van de hersenen of een afwijkend MRI met patroon van type 1
t/m type 5 waarbij de afwijking geen aanwezigheid van ontsteking vertoont
(gadoliniumversterking) is niet meer van toepassing.
• In het geval van hersenlaesies op de MRI waardoor de patiënt in aanmerking
komt voor HSCT, komt de patiënt nog steeds in aanmerking voor het verlengde
onderzoek. De behandeling wordt echter onmiddellijk gestaakt voordat een
transplantatie gerelateerde behandeling wordt begonnen.
• Een stabiele dosis Lorenzo's olie, botulinumtoxine, N-acetylcysteïne,
baclofen, benzodiazepines, opiaten en cannabispreparaten, fampidrine en
antioxidanten zijn niet langer van toepassing.
Alle andere inclusiecriteria van deel 1 blijven van kracht.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een andere chronische neurologische ziekte met tekenen van spastische
paraplegie, zoals erfelijke spastische paraplegie, multiple sclerose, enz.
2. Aanwezigheid van inflammatoire (Gd-versterkende) laesie op MRI of een andere
afwijking dan die bij de inclusiecriteria werden genoemd.
3. Bekende type 1- of type 2-diabetes.
4. Bekende onverdraagbaarheid voor pioglitazon of een andere thiazolidinedion.
5. Patiënten die binnen 6 maanden vóór de screening honokiol, pioglitazon of
andere thiazolidinedionen nemen of hebben genomen.
6. Patiënten die binnen 3 maanden vóór de screening biotine (MD-1003) nemen of
hebben genomen.
7. Patiënten die gedurende ten minste 6 maanden vóór de screening Lorenzo-olie
nemen en het gebruik hiervan stabiel gedurende Deel 1 van het onderzoek
voortzetten.
8. Deelname binnen 6 maanden vóór de screening aan een eerder klinisch
onderzoek met antioxidanten (zoals N-acetylcysteïne, liponzuur en vitamine E).
NB Antioxidanten zijn tijdens dit onderzoek toegestaan als de dosis ten minste
6 maanden vóór de screening stabiel is en tot het einde van het Deel 1 stabiel
blijft.
9. Eerdere beenmergtransplantatie.
10. De huidige behandeling met immunosuppressiva, met uitzondering van
corticosteroïden.
11. Verplichte behandeling met een verboden concomitant geneesmiddel.
12. Eerdere of huidige geschiedenis van kanker (anders dan basalecelcarcinoom).
13. Eerdere of huidige geschiedenis van congestief hartfalen.
14. 14. Gereduceerde linkerventrikel ejectiefractie of andere klinisch
significante hart afwijkingen op echocardiogram, die naar de mening van de
onderzoeker, proefpersoon vatbaar kunnen maken voor overbelasting van het
volume of de daarmee gepaard gaande gevolgen.
15. Een positief resultaat op laboratoriumtests voor hepatitis
B-oppervlakte-antigeen, hepatitis C-antilichaam en antilichaam tegen het humaan
immunodeficiëntievirus.
16. Patiënten met klinisch significante anemie (hemoglobine < 12,5 g/dl).
17. Abnormale leverenzymwaarden voor aspartaataminotransferase (ASAT) of
alanineaminotransferase (ALAT) van > 2x de bovengrens van normaal (ULN) of
totaal bilirubine > 1,5x ULN (tenzij vanwege het Gilbert-syndroom).
18. Een waarde van B-type natriuretisch peptide (BNP) van >150 pg/ml op
Screening
19. Matige tot ernstige leverdisfunctie (Child-Pugh-classificatiegroep B of C).
20. Chronische nierziekte (CNZ) in stadium 3 of hoger (volgens de stadiëring
van de Renal Association).
21. Long- of hartziekte van voldoende ernst dat de werkzaamheidsevaluatie
hierdoor belemmerd wordt.
22. Cognitieve of gedragsstoornissen die het vermogen om geïnformeerde
toestemming te geven of in het protocol gespecificeerde procedures zouden
kunnen hinderen.
23. Contra-indicaties voor MRI, zoals de aanwezigheid van paramagnetisch
materiaal in het lichaam (bijv. aneurysmaklemmen, pacemakers, intraoculair
metaal of cochleaire implantaten).
24. Huidige drugsgebruik (inclusief recreatif gebruik), of verslaving en/of
alcoholmisbruik zoals blijkt uit de patiëntgeschiedenis of een positieve
urinedrugscreening voor opiaten, methadon, cocaïne, amfetaminen (inclusief
ecstasy), cannabinoïden of barbituraten bij B-1. Het gebruik van voorgeschreven
opiaten en medisch gesanctioneerd gebruik van cannabisolie is toegestaan
25. Aandoeningen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddelen zouden
kunnen wijzigen.
26. Niet in staat of niet bereid om zich aan het onderzoeksprotocol te houden.
27. Huidige suïcidale ideatie met de intentie of het plan dit tot uitvoer te
brengen, of een eerdere poging tot zelfdoding.
28. Huidige deelname aan een andere klinische onderzoek.
29. Andere medische, neuropsychiatrische of sociale aandoeningen die de
risico-batenverhouding van deelname aan het onderzoek naar de mening van de
onderzoeker waarschijnlijk negatief zouden beïnvloeden, de therapietrouw in
gevaar zouden brengen of de onderzoeksresultaten in de war zouden brengen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-000748-16-NL |
| CCMO | NL61934.018.17 |