Een fase 2, single-arm onderzoek naar het effect van ALZ-801 op
biomarkers bij patiënten in het beginstadium van de ziekte van Alzheimer
die drager zijn van de *4 variant van het Apoliproprotein E gen (APOE4/4
of APOE3/4)

De ziekte van Alzheimer (AD) is een onomkeerbare, progressieve
neurodegeneratieve aandoening, gekenmerkt door geleidelijke cognitieve en
functionele achteruitgang en persoonlijkheidsveranderingen. Oplosbare Aβ
oligomers spelen een belangrijke rol bij AD pathogenese en ze verschijnen vroeg
in de ziekte en veroorzaken synaptische neurotoxiciteit en verminderd geheugen.
AD patiënten die APOE4/4 homozygoot zijn, hebben niveaus van Aβ oligomeren die
ongeveer 3 keer hoger zijn dan van AD patiënten die geen drager zijn van APOE4,
en zij vertonen een vroegere en snellere cognitieve achteruitgang, met een
begin van de symptomen ongeveer een decennium eerder.

Tramiprosaat is een klein molecuul dat rechtstreeks interacteert met oplosbare
Aβ-monomeren om de cascade van samenvoeging van amyloïde te voorkomen door de
blokkade van monomerische samenvoeging, waardoor de vorming van schadelijke Aβ-
oligomers wordt voorkomen. Tramiprosaat is onderzocht bij 3.295 volwassenen in
16 klinische studies, waaronder 2.800 AD-proefpersonen. In het fase 3
AD-programma, toonde tramiprosaat bij de dosis van 150 mg BID klinisch zinvol
voordeel met een gunstig lange termijn veiligheidsprofiel in een subset analyse
in APOE4 dragers.

Het IMP in de huidige studie, ALZ-801, is een pro-drug van tramiprosaat,
gevormd door de vervoeging van het aminozuur valine tramiprosaat dat een
verbeterde orale absorptie toont, een meer consistent farmacokinetisch (PK)
profiel van tramiprosaat, en verbeterde gastro-intestinale (GI)
verdraagbaarheid in vergelijking met de toediening van tramiprosaat.

Het doel van deze studie is het onderzoeken van de effecten van ALZ-801 op CSF
en plasma biomarkers welke informatie geven over ziekteprogressie,
neurodegeneratie en microgliale activering bij APOE4-dragers. De studie zal AD
patiënten die zich in het vroege stadium van de ziekte bevinden, met het
APOE4/4 of APOE3/4 genotype en die al symptomatische medicatie ontvangen
includeren. De studie zal ook de effecten van ALZ-801 op het hippocampus volume
evalueren, weergegeven door MRI, en de werkzaamheid op cognitie en functioneren
onderzoeken. De studie zal ook PK/PD correlaties tussen blootstellingen van
tramiprosaat en zijn metaboliet mogelijk maken met de plasma-, CSF- en
MRI-biomarkereffecten, en de evaluatie van de veiligheid op lange termijn van
ALZ-801 in AD.

Tot op heden heeft geen enkel ander programma zich specifiek gericht op
symptomatische APOE4 /4 patiënten met cognitieve en vroege functionele
beperkingen. Een oraal medicijn dat zich selectief kan richten op de vorming
van amyloïde oligomeren, met een gunstig veiligheids- en
verdraagbaarheidsprofiel, zou een optimale behandeling kunnen bieden voor
AD-patiënten met het APOE4-genotype, die 65% tot 70% van alle AD-patiënten in
klinische studies vormen.

De optie van TID dosering is voor het LTE Jaar 2 gedurende het hele protocol
toegevoegd voor in aanmerking komende proefpersonen. Het LTE Jaar 2-tijdsbestek
beslaat het vierde jaar van deze Fase 2-studie. Proefpersonen met milde AD die
zich aan de onderkant van het bereik bevinden (MMSE-score 22-24) zullen
waarschijnlijk lagere scores laten zien in de daaropvolgende 2-3 jaar, waarbij
ze een milde tot matige AD-fase bereiken (MMSE 18-22) of een matig AD-stadium
met MMSE <18. De inclusiecriteria bij aanvang van dit onderzoek (voor het
*hoofdonderzoek*) vereisten MMSE-scores van 22 tot en met 30. Daarom kunnen er
proefpersonen zijn die baat zouden hebben bij deze dosisescalatie als hun
MMSE-score onder de 22 daalt.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515858-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Doelstellingen Hoofdstudie:
Primaire doelstellingen
• Evaluatie van de effecten van orale ALZ-801 bij proefpersonen met vroege AD
die het APOE4/4- of APOE3/4-genotype hebben, op de plasma-biomarkers van
kern-AD-pathologie en hersenvolumes
* Uitkomst primaire plasma-biomarker: p-tau181
* Belangrijkste beeldvormingsresultaat: hippocampusvolume op vMRI

Safety doelstellingen
Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van chronische behandeling met
ALZ-801 bij proefpersonen met vroege AD die APOE4-dragers zijn

Secundaire doelstellingen
• Evalueren van de effecten van orale ALZ-801 op andere plasma-biomarkers van
kern-AD-pathologie en hersenvolumes
* Resultaten van secundaire plasma-biomarkers: Aβ40, Aβ42 en p-tau217
* Secundaire beeldvorming biomarker-uitkomsten: corticale dikte en ventriculair
volume

Verkennende Fluid Biomarker-doelstellingen
• Evalueren van de effecten van orale ALZ-801 op andere plasma- en
CSF-biomarkers:
* Plasma-biomarker van astrocytische activatie: gliaal fibrillair zuur eiwit
(GFAP)
* Plasma-biomarker van neurodegeneratie: NfL
* CSF-biomarkers van AD-kernpathologie: p-tau181, p-tau217, Aβ40 en Aβ42
* CSF-biomarker van synaptische toxiciteit: neurogranine
* CSF-biomarkers van neurodegeneratie: totaal tau (t-tau) en NfL
* CSF neuro-inflammatie markers: TREM2 (microglia) en YKL-40 (astrocyten)

Klinische doelstellingen
• Evalueren van de werkzaamheid van ALZ-801 op tests van cognitie en functie:
RAVLT, DSST, A-IADL, MMSE en CDR-SB

Farmacokinetische doelstellingen
• Evalueren van de farmacokinetiek van ALZ-801 en zijn metabolieten bij
AD-patiënten
• Evaluatie van het uitgebreide PK-profiel gedurende 8 uur bij 24 proefpersonen
(12 APOE4/4 homozygoten en 12 APOE3/4 heterozygoten) na 65 weken behandeling
(PK Profile Sub-study)

Aanvullende verkennende doelstellingen
• Evalueren van het effect van ALZ-801 op andere AD-biomarkers zodra assays
beschikbaar komen (Aβ-oligomeren, andere p-tau-isovormen of andere opkomende
AD-biomarkers)
• Evalueren van het effect van ALZ-801 op overige MRI-metingen

Doelstellingen - Long-term extension Year 1 & 2 (LTE Year 1 &2):
De doelstellingen van het LTE Year 1 & 2-gedeelte van de studie zijn het
evalueren van de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van ALZ-801
gedurende een totaal van 156 en 208 weken of 3 en 4 jaar behandeling. Dit omvat
evaluatie van veiligheidsparameters, biomarkers, vMRI en klinische resultaten
gedurende nog eens 104 weken behandeling in de LTE perioden (52 weken in LTE
Year 1 en 52 weken in LTE Year 2). Tevens zullen de veiligheid en
verdraagbaarheid van TID-dosering bij proefpersonen die in aanmerking komen
voor dosisverhoging worden geëvalueerd.
Aanvullende klinische doelstellingen in LTE Week 156-208 : 12-item
Neuropsychiatrische vragenlijst (12-item Neuropsyschiatric Inventory - NPI).
PK plasma sampling bij ongeveer 12-18 proefpersonen over een periode van 6 uren
in LTE Year 2 (PK Profile Sub-study).

Dit is een fase 2, multicenter, single-arm onderzoek met een behandelingsduur
van 114 weken (25 maanden). De studie zal proefpersonen includeren met de
diagnose AD die drager zijn van APOE 4 (APOE4/4, APOE3/4) en die zich in het
vroege stadium van de ziekte bevinden: MMSE 22-30 inclusief, Clinical Dementia
Rating (CDR) - Globale score van 0,5 of 1, en een CDR Memory Box-score van
minstens 0,5. Ongeveer 85 proefpersonen zullen worden geïncludeerd en
behandeld, met als doel om ongeveer 50% van de proefpersonen in te schrijven
die homozygoot APOE4 /4 zijn en 50% die heterozygoot APOE3/4 zijn. Ongeveer 200
proefpersonen met AD moeten mogelijk vooraf worden gescreend (screening - deel
1), aangezien proefpersonen die heterozygoot of homozygoot zijn voor APOE4
ongeveer 60% van de AD-patiënten uitmaken. In aanmerking komende personen
zullen behandeling krijgen met orale ALZ-801 in een dosis van ALZ-801 (tweemaal
daags 265 mg tabletten [BID]). Een dosistitratieschema zal worden gebruikt om
de volledige dosis te bereiken gedurende de eerste 2 weken van de behandeling.
Alle proefpersonen nemen in principe deel aan de CSF- en MRI-componenten van de
studie en monsters leveren voor plasma-biomarkers.

PK-profiel subonderzoek: 24 proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen
(ongeveer 12 APOE4/4 homozygoten en 12 APOE3/4 heterozygoten) zullen
toestemming krijgen om deel te nemen aan een subonderzoek (het PK-profiel
subonderzoek) om de uitgebreide PK te evalueren profiel van ALZ-801 en zijn
metabolieten. Proefpersonen zullen naar de site komen voor bloed sampling
tijdens een extra bezoek in Week 65.

PK-profiel subonderzoek - LTE Year 2 - BID dosering: 12 proefpersonen die aan
de LTE deelnemen (ongeveer 6 APOE4/4 homozygoten en 6 APOE3/4 heterozygoten)
zullen om toestemming gevraagd worden om deel te nemen aan een subonderzoek
(het PK-profiel subonderzoek - verlenging) om het uitgebreide PK profiel te
evalueren van ALZ-801 en zijn metabolieten. Er zal bloed sampling plaatsvinden
tijdens het bezoek in week168 (bezoek 6E) of een extra bezoek tussen week 168
(bezoek 6E) en week 182 (week 7E), bezoek 6E-PK genaamd.

PK-profiel subonderzoek - LTE Year 2 - TID dosering: Ongeveer 6 proefpersonen
(3 APOE4/4 homozygoten en 3 APOE3/4 heterozygoten) met een dosering van 265 mg
driemaal daags zullen om toestemming worden gevraagd om deel te nemen aan het
PK-profiel subonderzoek. Voor proefpersonen die in week 168 overgaan naar TID
(bezoek 6E), zal dit zal plaatsvinden in week 182 (bezoek 7E) of tijdens een
extra bezoek tussen week 182 en week 196 (genaamd Visit 7E-PK). Voor
proefpersonen die in week 182 overgaan naar TID (bezoek 7E), zal dit zal
plaatsvinden in week 196 (bezoek 8E) of tijdens een extra bezoek tussen week
196 en week 208 (genaamd Visit 8E-PK), of in week 208 (bezoek 9E) voor
proefpersonen die naar TID gaan in week 196.

Long-Term Extension Year 1 (LTE Year 1):
Proefpersonen die het hoofdonderzoek tot en met week 104 voltooien, krijgen nog
eens 52 weken deelname aan de LTE aangeboden (voor een totaal van 156 weken
behandeling). Deze proefpersonen gaan rechtstreeks naar de LTE-studie en zullen
de safety follow-up periode van de hoofdstudie niet voltooien. Proefpersonen
die niet deelnemen aan de LTE zullen gedurende 4 weken na de laatste dosis
ALZ-801 worden gevolgd voor hun veiligheid. Na schriftelijke toestemming om
deel te nemen aan de LTE-studie, krijgen de proefpersonen het onderzoeksmiddel
toegediend en blijven ze ALZ-801, tweemaal daags 265 mg innemen. De
proefpersonen krijgen het onderzoeksmiddel uitgereikt tijdens de LTE dag 1
(bezoek 1E) en week 130/maand 6 (bezoek 3E) bezoeken. In week 117/maand 3
(bezoek 2E) en week 143/maand 9 (bezoek 4E) wordt het onderzoeksmiddel naar het
woonadres van de proefpersonen verzonden. De proefpersonen zullen worden
geïnstrueerd om hun flesjes met onderzoeksmedicatie terug te brengen naar het
onderzoekscentrum in week 130/maand 6 (bezoek 3E) en week 156/maand 12 (bezoek
5E).
In week 130/maand 6 (bezoek 3E) en week 156/maand 12 (bezoek 5E) komen de
proefpersonen terug naar het onderzoekscentrum voor de beoordeling van de
werkzaamheid, biomarkers en veiligheid. Er zal telefonisch contact worden
opgenomen met de proefpersonen in week 117/maand 3 (bezoek 2E) en in week
143/maand 9 (bezoek 4E) om te informeren naar eventuele bijwerkingen en
veranderingen in concomitant medication sinds het vorige bezoek. Alle
proefpersonen die de gehele behandelingsperiode hebben voltooid en degenen die
zich voortijdig uit de LTE-studie terugtrekken, zullen voor de veiligheid
gedurende 4 weken na de laatste dosis ALZ-801 worden gevolgd.

Long-Term Extension Year 2 (LTE Year 2):
Proefpersonen die het hoofdonderzoek tot en met week 104 en LTE Year 1 tot en
met week 156 voltooien, krijgen nog eens 52 weken deelname aan LTE Year 2
aangeboden (voor een totaal van 208 weken behandeling). Deze proefpersonen gaan
rechtstreeks naar de LTE Year 2-studie en zullen de safety follow-up periode
van de LTE Year 1 niet voltooien. Vanwege de timing van de start van LTE Year
2, hebben een aantal proefpersonen bezoek 5E al voltooid. De inname van IMP is
in dat geval tijdelijk onderbroken. In dat geval zijn er twee mogelijkheden:
1. De pauze tussen de bezoeken is gelijk aan of kleiner dan 13 weken: De
proefpersoon wordt uitgenodigd voor een extra bezoek 5Ex ('short gap' -
additional safety follow-up).
2. De pauze tussen de bezoeken is langer dan 13 weken: De proefpersoon wordt
uitgenodigd voor een extra bezoek 5Ey ('long gap' - additional safety &
efficacy follow-up).
Proefpersonen die niet deelnemen aan de LTE Year 2 zullen gedurende 4 weken na
de laatste dosis ALZ-801 worden gevolgd voor hun veiligheid.

Na schriftelijke toestemming om deel te nemen aan de LTE Year 2-studie, krijgen
de proefpersonen het onderzoeksmiddel toegediend en blijven ze ALZ-801,
tweemaal daags 265 mg innemen. De proefpersonen krijgen het onderzoeksmiddel
uitgereikt tijdens de LTE Year 2 dag 1 (bezoek 5E - óf 5Ex/5Ey), week 168/maand
15 (bezoek 6E), week 182/maand 18 (bezoek 7E), week 196/maand 21 (bezoek 8E) en
week 208/maand 24 (bezoek 9E). In week 168/maand 15 (bezoek 6E), week 182/maand
18 (bezoek 7E), week 196/maand 21 (bezoek 8E) en week 208/maand 24 (bezoek 9E)
komen de proefpersonen terug naar het onderzoekscentrum voor de beoordeling van
de werkzaamheid, biomarkers en veiligheid. De proefpersonen zullen worden
geïnstrueerd om tijdens deze bezoeken hun gebruikte en ongebruikte potjes met
onderzoeksmedicatie terug te brengen naar het onderzoekscentrum.

Na implementatie van amendement 6 kunnen proefpersonen die zijn geïncludeerd
voor LTE Year 2 en die een MMSE-score van <22 hebben in week 156 (bezoek 5E) of
een volgend bezoek (bezoek 6E, 7E en 8E) in aanmerking komen voor ALZ-801 TID:
265 mg driemaal daags. Proefpersonen die bezoek 6E eerder als telefonisch
bezoek voltooiden (vóór de implementatie van amendement 6) hebben de
mogelijkheid voor een extra bezoek tussen week 168 (bezoek 6E) en week 182
(bezoek 7E), genaamd Visit 6Ex, om te bepalen of ze in aanmerking komen voor
TID-dosering.

Alle proefpersonen die de gehele behandelingsperiode hebben voltooid en degenen
die zich voortijdig uit de LTE Year 2-studie terugtrekken, zullen voor de
veiligheid gedurende 4 weken na de laatste dosis ALZ-801 worden gevolgd.

IMP: ALZ-801 (pro-drug van tramiprosaat). Geleverd als witte, ovale tabletten met onmiddellijke afgifte voor orale toediening. Elke tablet bevat 265 mg ALZ-801. ALZ-801 wordt toegediend vanaf het baseline bezoek (dag 1) en dient in zijn geheel te worden ingenomen. De eerste dosis IMP zal in het onderzoekscentrum worden toegediend en mag pas aan de proefpersoon worden toegediend nadat alle pre-dosisbeoordelingen (inclusief pre-dosisafname van bloed) zijn uitgevoerd. Een enkele dosis wordt ingenomen bij aanvang (dag 1) en wordt voortgezet gedurende de eerste 2 weken van de studiebehandeling. Vanaf dag 15 zal het IMP tweemaal daags worden ingenomen (bij 265 mg tweemaal daags) met een interval van ongeveer 12 uur tot het einde van het onderzoek. De laatste dosis wordt in het onderzoekscentrum ingenomen op de ochtend van het bezoek van week 104, of tijdens het bezoek in week 156 als de proefpersoon deelneemt aan de LTE Year 1, of tijdens het bezoek in week 208 als de proefpersoon deelneemt aan de LTE Year 2. Proefpersonen met een daling van MMSE scores onder de 22 (MMSE <22) komen in aanmerking voor ALZ801 265 mg driemaal daags (TID).

Bijwerkingen van ALZ-801: misselijkheid, braken, gewichtsverlies, diarree en
duizeligheid.
Aangezien ALZ-801 nog in ontwikkeling is, kunnen momenteel onbekende of
onverwachte bijwerkingen worden ervaren.
In het geval dat de patiënt een nieuw gezondheidsprobleem ervaart, of een
verslechtering van de bestaande toestand, zal contact worden opgenomen met de
onderzoeker.

Verzamelingen van bloedmonsters kunnen ongemak, pijnlijke zwelling, blauwe
plekken en zelden infectie veroorzaken op de aanprikplaats van de huid.

Verzameling van liquor: Het monster wordt via een spinaalpunctie genomen. Als
nodig krijgt de patiënt medicatie om de pijn te verminderen.
Het grootste risico is zeldzame hoofdpijn, wat ongebruikelijk is en die binnen
een paar dagen zou moeten verdwijnen. Om dergelijke hoofdpijn te voorkomen,
wordt aanbevolen om binnen de 24 uur na het nemen van de monsters ten minste 3
liter vocht te drinken en de volgende 1 of 2 dagen lang staan **of zitten te
vermijden. Andere risico's zijn zeer zeldzaam (bloeding in de wervelkolom,
intracraniële bloeding).

MRI: Geen risico, enkel ongemak in de vorm van herrie en het stil moeten
blijven liggen in de machine gedurende 30 minuten.

Extra bezoeken aan het onderzoekscentrum.
Protocol V7.0 vervangt 2 telefonische bezoeken (bezoek 6E en 8E) door 2
bezoeken aan het onderzoekscentrum. Het schema en de assessments van de
bezoeken zijn hetzelfde voor de BID- en TID-dosisgroepen, inclusief de twee
extra on-site bezoeken in week 168 (bezoek 6E) en 196 (bezoek 8E), met een
interval van ~13 weken tussen de bezoeken. Dit heeft twee voordelen:
1. Bij sommige proefpersonen met MMSE 22-24 kan de score snel afnemen tot <22
gedurende 3 maanden. Het huidige interval van on- site bezoeken zou eerdere
detectie van afname in week 168 of 196 en daarbij een eerdere dosisescalatie
mogelijk maken.
2. Omdat MCI- en milde AD-patiënten neuropsychiatrische symptomen kunnen
ontwikkelen, kunnen personen met MMSE >22 die de BID-dosis blijven gebruiken in
het LTE-jaar 2 ook worden geëvalueerd op het ontstaan **van deze symptomen. De
BID-dosisgroep zal daarom dezelfde on-site bezoeken ondergaan als de
TID-dosisgroep, met de toegevoegde NPI-scale bij elk bezoek.