VANISH: de evolutie van pulmonale laesies op hoge resolutie computertomografie scans in kinderen met een verzwakt immuunsysteem met een verdenking van een invasieve schimmelinfectie.

Invasieve schimmel infecties (ISI) blijven een belangrijke oorzaak van
morbiditeit en mortaliteit in kinderen met hemato-oncologische maligniteiten.
De incidentie van ISI in pediatrische oncologische patiënten wisselt erg tussen
studies en een range van 1,7 en 35% is beschreven, dit wisselt tussen
verschillende onderliggende ziektes. In pediatrische patiënten met een verzwakt
immuunsysteem is de meest voorkomende vorm van ISI invasieve aspergillose (IA).
Persistente koorts in neutropenie in de aanwezigheid van radiologische
abnormaliteiten op een HRCT scan van de longen suggestief voor een ISI leidt
vaak tot de start van antifungale therapie. Dit omdat een tijdige start van
therapie in de patiënten met een ISI van belang is voor overleving.
Voor patiënten met een IA de aanbevolen initiële combinatietherapie bestaat uit
voriconazol/isavuconazol met liposomal amphotericin B (L-AmB), of
voriconazol/isavuconazol met een echinocandinen. De definitieve diagnose van IA
is lastig en zelfs na invasive microbiologische onderzoeken blijft het in de
meeste gevallen bij een *possible* of *probable* IA verdenking volgens de
EORTC/MCG criteria. Hierdoor is radiologisch onderzoek van de longen een
belangrijk onderdeel van de management van IA. De continuatie of aanpassing van
de antifungale therapie is erg afhankelijk van de serie analyse van
computertomografie (CT) scans. De evolutie van CT scans van patiënten met een
IA zijn niet goed onderzocht. De volumes van Aspergillose laesies van 30
volwassen patiënten met een *probable* of *proven* IA namen significant toe
tussen dag 0 en dag 7 en namen af tussen dag 7 en dag 14. Hiernaast blijkt de
serie analyse van laesie volume preciezer de uitkomst te voorspellen dan en
vergelijking met de basis scan. Uit dit onderzoek blijkt dat een toename in
laesie volume op de CT scan tussen dag 7 en dag 14 een sensitieve maker is voor
een lethale uitkomst. Bovendien, is er een wisselend patroon met een afname van
de initiële laesies en toename van nieuwe laesies beschreven op CT-scans. Er
wordt gesuggereerd dat deze wisselende (mixed) reactie wordt veroorzaakt door
een combinatie van een infectie met azole-resistente en azole-gevoelige IA.
Meer kennis over de evolutie van pulmonale laesies die wordt gebruikt om het
therapie effect te bepalen in kinderen met een IA leidt hopelijk tot eerdere
vermindering van de combinatie therapie of voorkomt het onnodig versterken van
de antifungale therapie. Het is belangrijk om te focussen op de verminderen van
antifungale middelen omdat de huidige therapie veel bijwerkingen, hoge kosten
en interacties met andere geneesmiddelen heeft. Hiernaast ontstaat er steeds
meer resistentie tegen antifungale middelen.
Naast de radiologische evaluatie is microbiologie een belangrijk onderdeel van
de schimmeldiagnostiek. Er is veel progressie gemaakt gedurende de afgelopen
jaren maar de definitieve diagnose van een schimmelinfectie wordt vermoeilijkt
door de lage sensitiviteit van diagnostische testen.
De standaard microbiologische testen bestaan uit Galactomannan antigeen testen,
cultuur en PCR test op broncho-alveolaire lavage of Galactomannan test op
serum. Idealiter zijn nieuwe diagnostische testen in staat om schimmelinfecties
op te sporen uit minimaal invasief verkregen materiaal, zoals bloed. Dit met
een hoge sensitiviteit en specificiteit. Een hoopvolle nieuwe methode is het
sequensen van DNA buiten de cel om microben op te sporen (zoals Aspergillus
spp.). Een 'proof-of-concept' studie laat zien dat er een hoge sensitiviteit en
specificiteit is bij het opsporen van Aspergillus Fumigatus. Om de potentie van
deze nieuwe methode aan te tonen, moet het worden getest in een grotere
populatie. Hierbij moet het worden vergeleken met de standaard diagnostiek.
Deze nieuwe test zal bestaan uit relevante schimmel soorten, Aspergillus en
niet-aspergillus soorten.
Gedurende de afgelopen twee jaren (2020-2021) werden er 43 kinderen behandeld
voor een *possible* (n=19), *probable* (n=22) of *proven* (n=1) IA binnen het
Prinses Máxima centrum. Drie kinderen overleden door de progressie van een
onderliggende ziekte niet direct gerelateerd met IA. Antifungale therapie
(therapie en secundaire profylaxe) werd gedurende een langere periode gegeven
aan de kinderen met een *possible* en een *probable*/*proven* IA.

Deze studie heeft twee doelen waarvoor de patiënt los toestemming voor kan
geven.

Doel 1:
Het doel van deze studie is om de evolutie van pulmonale laesies op serie HRCT
scans in pediatrische kinderen met een *possible* of *probable*/*proven* IA te
onderzoeken doormiddel van een evaluatie van de volume grootte van de laesies.

Eerste primaire doelstelling:
De primaire doelstelling van deze studie is het onderzoeken van de evolutie van
longlaesies op seriële HRCT scans bij pediatrische patiënten met "possible" of
"probable"/"proven" IA. De laesies zullen 3D worden gemeten en vijf scans per
patiënt zullen worden vergeleken (dag 0, 7, 14, 28, 42) en de evolutie zal
worden uitgedrukt als toename of afname van het volume ten opzichte van de
baseline scan (dag 0) en ten opzichte van de voorgaande scan. Dit zal gebeuren
door het meten van de volumegrootte van (maximaal vijf) pulmonale laesie(s).

Tweede primaire doelstelling:
Het vergelijken van twee diagnostische testen. De sensitiviteit van de
standaard diagnostiek wordt vergeleken met de test waarbij cel vrij DNA wordt
gesequenced in de detectie van schimmelinfecties in bloed.

Secundaire doelstelling(en):
Secundaire exploratieve doelstellingen van deze studie zijn:
- Het identificeren van andere kwalitatieve radiologische markers die gevoelig
zijn voor de differentiatie in het verloop van de schimmelinfectie en de
bijbehorende klinische uitkomst.
- De toegevoegde waarde van een scan op dag 7 zal worden vergeleken met de
standaardzorg en geëvalueerd.
- bloed en BAL verzamelen om moleculaire detectiemethoden (behalve cel vrije
DNA sequencing) voor longschimmelinfecties te verbeteren
- Het aandeel patiënten waarbij nieuwe laesies verschijnen tijdens de
behandelingsperiode en de evolutie van deze nieuwe laesies in de tijd
beschrijven (mixed effect)

De studie is prospectief en observationeel. Het wordt uitgevoerd binnen het
Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. De patiënten zullen worden
geïncludeerd gedurende een periode van 3 jaar.

Om een accurate radiologische respons te beoordelen zal op dag 7 een extra
HRCT-scan worden gemaakt in vergelijking met de standaardzorg. De belasting
door extra bestraling zal minimaal zijn. Een HRCT-scan van de longen duurt
ongeveer 5-10 minuten. De extra bloedafname en de afname van BAL zullen een
minimale extra belasting vormen; de bloedafname zal zoveel mogelijk
gelijktijdig met de standaard bloedafname plaatsvinden en alleen het residu van
de bronchoalveolaire spoeling (BAL) zal worden verzameld en bewaard. De totale
hoeveelheid afgenomen bloed zal niet groter zijn dan 0,8 mL/kg. Dit vormt een
minimale extra belasting voor de patiënt.