Een fase 1b, multicenter, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie, gevolgd door een open-label extensie, om de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van DNL343 te bepalen bij deelnemers met amyotrofische laterale sclerose

Deelnemers moeten voldoen aan alle volgende criteria voor toelating tot de
studie:
1. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen en mannen van 18 tot 80 jaar,
inclusief
2. BMI van 18 t/m 35 kg/m2
3. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven (via wettelijk
bevoegde vertegenwoordiger is aanvaardbaar) voor deelname aan het onderzoek
4. In staat om te communiceren met de onderzoeker en het personeel
5. Bereid en in staat om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek,
inclusief geplande bezoeken,studiebeperkingen, laboratoriumtests en alle andere
studie procedures
6. Vrouwen moeten operatief zijn gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale
ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders; juiste documentatie
vereist) >= 3 maanden voorafgaand aan de dosering (plaatsing van de
Essure-eileiderspiraal wordt niet geaccepteerd als chirurgische sterilisatie
vanwege het hoge percentage failure rates), of postmenopauzaal zijn (amenorroe
gedurende >= 12 opeenvolgende maanden vóór toediening, met een
follikelstimulerend hormoon [FSH]-niveau van > 40 IE/L bij screening).
7. Voor mannen: bij seks met een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP), moeten
zowel de mannelijke deelnemer als zijn vrouwelijke partner zeer effectieve
anticonceptie gebruiken, bestaande uit twee vormen van anticonceptie, waarvan
er één een mannelijke barrièremethode moet zijn, zoals als latex- of
polyurethaancondoom, vanaf het begin van de dosering, gedurende de hele
onderzoeksperiode en gedurende 90dagen na de laatste toediening van de
onderzoeksinterventie. Zie rubriek 10.6 van het protocol voo
ranticonceptierichtlijnen voor vrouwelijke partners.
8. Voor mannen: De deelnemer mag op geen enkel moment vanaf het begin van de
dosering, tijdens de onderzoeksperiode en gedurende 90 dagen na de laatste
toediening van de onderzoeksinterventie spermadoneren.
9. Diagnose van door het laboratorium ondersteunde waarschijnlijke,
waarschijnlijke of definitieve (sporadische offamiliale) ALS volgens de
herziene diagnostische onderzoekscriteria van El Escorial World Federation of
Neurology (Ludolph et al. 2015)
10. Volgens aantal jaren sinds het begin van de symptomen:
a. <=3 jaar (ongeveer 80% of meer van de deelnemers)
b. >3 tot <=4 jaar (gemaximeerd op ongeveer 20% van de deelnemers)
11. SVC > 50% voorspeld, gemeten binnen 28 dagen na screening (geforceerde
vitale capaciteit bij screening ook acceptabel)
12. Als de deelnemer lokaal goedgekeurde ALS-behandelingen ondergaat, moet aan
de volgende richtlijnen worden voldaan:
a. Als de deelnemer riluzol gebruikt, moeten de doses stabiel zijn gedurende >=
42 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie; Van de
deelnemer wordt verwacht dat hij gedurende de dubbelblinde periode van het
onderzoek op een stabiel regime blijft. Deelnemers die binnen 42 dagen
voorafgaand aan de geplande eerste dosis van de onderzoeksinterventie begonnen
of veranderden van medicatiedoses, kunnen opnieuw worden gescreend na
dosisstabilisatie.
b. Als de deelnemer een andere lokaal goedgekeurde ALS-behandeling gebruikt
naast riluzol (bijv. edaravone), moeten de doses stabiel zijn gedurende >= 21
dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie; van de
deelnemer wordt verwacht dat hij gedurende de dubbelblinde periode van het
onderzoek op een stabiel regime blijft. Voor edaravone betekent een stabiel
behandelingsschema voltooiing van ten minste de eerste 14 dagen van de
behandeling tijdens de eerste behandelingscyclus met de bedoeling om de
behandelingscycli voort te zetten tijdens de dubbelblinde periode. Deelnemers
die binnen 21 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis van de
onderzoeksinterventie begonnen of veranderden van medicatiedosering, kunnen
opnieuw worden gescreend na dosisstabilisatie.
13. Doses van andere chronisch voorgeschreven medicijnen moeten 14 dagen
voorafgaand aan de eerstedosering van het onderzoeksmiddel stabiel zijn; Van de
deelnemer wordt verwacht dat hij gedurende het dubbelblinde deel van het
onderzoek op een stabiel regime blijft. Deelnemers die binnen 14 dagen
voorafgaand aan de geplande eerstedosering van het onderzoeksmiddel
medicatiedoses hebben gestart of gewijzigd, kunnen na dosisstabilisatie opnieuw
worden gescreend.
14. Voor de dubbelblinde periode van het onderzoek moet de deelnemer in staat
zijn de interventie capsules van het onderzoek door te slikken.
15. Voor de OLE-periode van het onderzoek mogen deelnemers alleen deelnemen als
ze de dubbelblinde behandelingsperiode tot dag 28 en de laatste
onderzoeksbehandeling (dag 28) procedures hebben voltooid, geen onopgeloste
TEAE's van klinisch belang hebben en doorgaan om te voldoen aan de criteria om
in aanmerking tekomen voor het onderzoek (behalve de eis van het begin van de
symptomen < 3 jaar en het kunnen slikken vanstudie-interventie capsules) op het
moment van binnenkomst in de OLE-periode

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van
deelname aan de studie:
1. Elke voorgeschiedenis van onstabiele of slecht gecontroleerde
psychiatrische, endocriene, pulmonale, cardiovasculaire, gastro-intestinale,
lever-, pancreas-, nier-, metabolische, hematologische, immunologische
ofallergische aandoeningen of andere ernstige aandoeningen. Goed gecontroleerde
aandoeningen zijn toegestaan als de onderzoeker en de sponsor hiermee instemmen.
2. Positieve serum zwangerschapstest of momenteel zogen of borstvoeding geven.
3. Geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar, behalve volledig gereseceerd
basaalcelcarcinoom of andere maligniteiten met een laag risico op herhaling,
afhankelijk van de overeenkomst tussen de onderzoeker en de Medical Monitor
4. Geschiedenis van klinisch significante neurologische aandoeningen anders dan
ALS, waaronder beroerte, significante cognitieve stoornissen of toevallen
binnen 5 jaar na de eerste toediening van het onderzoeksmiddel,of hoofdtrauma
met bewustzijnsverlies, beoordeeld door een arts, binnen 1 jaar voor de eerste
toediening van het onderzoeksmiddel.
5. Voorgeschiedenis van ernstige bijwerking of ernstige overgevoeligheid voor
twee of meer geneesmiddelklassen of klinisch significante voorgeschiedenis van
eerdere allergie of overgevoeligheid voor DNL343 of een van de hulpstoffen in
het DNL343-geneesmiddel
6. Geschiedenis van klinisch significante overgevoeligheid voor lokale
anesthetica die kunnen worden gebruikt voor LP (bijv. lidocaïne)
7. Criteria hebben die een LP zouden uitsluiten, zoals een lokale infectie op
de plaats van de LP, < 100 GI/L(100.000/mm3) bloedplaatjes of klinisch
significante stollingsafwijkingen of significante actieve bloeding, of
behandeling met een antistollingsmiddel of meer dan twee
plaatjesaggregatieremmers
8. Geschiedenis van klinisch significante rugpathologie en/of rugletsel (bijv.
degeneratieve ziekte, spinalemisvorming of spinale chirurgie) of ernstige
ademhalingsproblemen die tot complicaties of technische problemen met de LP
kunnen leiden. Deelnemers met ALS die vanwege ademhalingsmoeilijkheden geen
lumbaal punctie inbuikligging of zijligging kunnen verdragen, kunnen de
procedure in rechtop zittende positie ondergaan als deze positie
ademhalingsproblemen verminderd.
9. Huidige significante psychiatrische stoornis, zelfmoordgedachten in de
afgelopen 6 maanden zoals beoordeeld door de Baseline/Screening-versie van de
C-SSRS (een "ja" antwoord op vraag 1 of 2 in de sectie Suïcidalegedachten kan
aanvaardbaar zijn in afwachting van de onderzoeker en sponsor overeenstemming
met de medische monitor en de Intensity of Ideaation-scores zijn 2 of lager),
of een levenslange zelfmoordpoging (een"ja" antwoord op vraag 4 of 5 in het
gedeelte Suïcidale ideatie of een Intensity of Ideaation-score van 4 of 5) bij
screening. Een levenslange zelfmoordpoging of een score van 4 of 5 op de
Intensiteit van Ideatie > 5 jaar kanworden toegestaan in afwachting van
beoordeling door de onderzoeker en de Sponsor.
10. Geschiedenis van alcoholisme, drugsmisbruik of drugsverslaving in de
afgelopen 12 maanden Opmerking: deelnemers die positief testen op drugs die
zijn opgenomen in het urinegeneesmiddelscherm (zie paragraaf 10.2),kunnen naar
goeddunken van de onderzoeker deelnemen.
11. Bewijs van leverfunctiestoornis, waaronder alanineaminotransferase (ALT) of
aspartaataminotransferase(ASAT)> 3 x de bovengrens van normaal (ULN) of
bilirubine> 1,5 x ULN bij screening of baseline. Patiënten methet syndroom van
Gilbert zonder bewijs van leverinsufficiëntie kunnen worden ingeschreven.
12. Geschiedenis van klinisch significante nierinsufficiëntie of een geschatte
glomerulaire filtratie snelheid (eGFR)< 60 ml/min/1,73 m2 bij screening, zoals
geschat met de Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration(CKD-EPI)-vergelijking
13. Andere klinische laboratoriumtestwaarden buiten het normale bereik bij
screening of baseline, tenzij beoordeeld door de onderzoeker als klinisch
niet-significante waarden
14. Positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis
B-virus (HBV) (positief hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] met negatief
hepatitis B-DNA is acceptabel), of hepatitis C-virus (HCV)(behandelde/opgeloste
hepatitis C met negatieve polymerase kettingreactie [PCR] RNA is toegestaan
(zie sectie10.2 van het protocol)
15. SBP in rugligging < 90 of > 160 mm Hg, diastolische bloeddruk in rugligging
(DBP) < 40 of > 95 mm Hg, HR <40 of > 110 slagen per minuut (bpm), of verhoogde
lichaamstemperatuur (° 100,4 °F [ 38°C]) bij screening of baseline. BP- en
HR-metingen mogen één keer worden herhaald als de initiële metingen als
atypisch worden beschouwd voor de deelnemer. Deelnemers met gecontroleerde
hypertensie op een stabiel medisch regime gedurende > 30 dagen kunnen worden
ingeschreven in afwachting van het oordeel van de onderzoeker.
16. Geschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante ECG-afwijking,
inclusief, maar niet beperkt tot, volledig linker bundeltakblok, tweede- of
derdegraads hartblok, klinisch significant T-topafwijkingen of andere
afwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer in gevaar
brengen en/of een nauwkeurige interpretatie van hartintervallen uitsluiten
(bijv. PR, QT, QRS)
17. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met de methode van Fridericia (QTcF)
> 450 ms bij mannelijke deelnemers, > 470 ms bij vrouwelijke deelnemers, of QRS
> 120 ms aangetoond in >=2 ECG's die > 30 minuten na elkaar zijn opgenomen.
ECG-afwijkingen als gevolg van rechterbundeltakblok en afwezigheid van andere
significante hartziekte of als gevolg van een pacemaker kunnen acceptabel zijn
in afwachting van overeenstemming van de onderzoeker en de Sponsor Medical
Monitor.
18. Deelname aan een ander geneesmiddelonderzoek of gebruik van het
geneesmiddel voor onderzoek (binnen 42 dagen [of 6 maanden voor biologische
geneesmiddelen] vóór de eerste toediening van het onderzoeksmiddelen daarna).
Deelnemers die hebben deelgenomen aan een ander onderzoek of
onderzoeksgeneesmiddelen hebben gebruikt binnen 42 dagen (of 6 maanden voor
biologische geneesmiddelen) vóór de eerste toediening van het onderzoeksmiddel,
kunnen opnieuw worden gescreend nadat dit tijdvak is verstreken. Deelnemers die
op enig moment hebben deelgenomen aan experimentele gentherapie of celtherapie
zijn uitgesloten van deze studie.
19. Gebruik van geneesmiddelen op recept of vrij verkrijgbare medicijnen
(inclusief kruidengeneesmiddelen zoals sint-janskruid) die matige of sterke
CYP3A4/5-inductoren of -remmers zijn binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden
(afhankelijk van welke langer is) van de eerste toediening van de dosis of het
verwachte gebruik tijdens de onderzoeksbehandelingsperiode (zie rubriek 6.5.1
van het protocol)
Opmerking: niet-systemische medicatie (bijv. lokale medicatie die
waarschijnlijk geen betekenisvolle plasmablootstelling oplevert), subcutane
lidocaïne, paracetamol/acetaminophen, cafeïne voor de behandeling
vanpost-LP-hoofdpijn en medicatie die nodig is om AE's en medische noodgevallen
te behandelen, zijn toegestaan. Andere medicijnen kunnen worden toegestaan met
de gezamenlijke instemming van de onderzoeker en de sponsor.
20. Gebruik van voorgeschreven of OTC-medicatie die gevoelige
CYP3A4/5-substraten zijn met een smalle therapeutische index binnen 7 dagen of
5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) na de eerste toediening
van de dosis of verwacht gebruik tijdens de onderzoeksbehandelingsperiode (zie
rubriek 6.5.1 van het protocol)
21. Gebruik van voorgeschreven of vrij verkrijgbare medicijnen die substraten
zijn voor BCRP, OATP1B1, of OAT3 transporters en een smalle therapeutische
index hebben binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de tweelanger is)
van de eerste toediening van de dosis of verwacht gebruik tijdens de
onderzoeksbehandelingsperiode (zie rubriek 6.5.1)
2