Primaire doelstellingen- Het karakteriseren van de immuunrespons van de huid van gezonde vrijwilligers na een UV-B huid challenge- Het karakteriseren van de immuunrespons van de huid van CLE-patiënten na een UV-B challenge op de niet-lesionale huid…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Epidermale en dermale aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Karakteriseren van de dermale immuunrespons van gezonde vrijwilligers na een
UV-B-huidchallenge
- Om de dermale immuunrespons van CLE-patiënten te karakteriseren na een
UV-B-huidchallenge op een niet-laesiehuid
- Evaluatie van de test-hertestvariabiliteit van de UV-B-challenge bij gezonde
vrijwilligers en CLE-patiënten
Secundaire uitkomstmaten
- Het evalueren van ziektegerelateerde kenmerken en biomarkers bij patiënten
met CLE in vergelijking met gezonde vrijwilligers
- Om tijdgerelateerde veranderingen in ziektegerelateerde kenmerken bij
patiënten met CLE te evalueren
Achtergrond van het onderzoek
Cutane lupus erythematosus (CLE) is een auto-immuunziekte die geïsoleerd op de
huid kan voorkomen of als een manifestatie van systemische lupus erythematosus
(SLE) (Stannard et al., 2016). Subtypen van CLE, die verschillen in de
morfologie en histopathologie van de laesies, zijn acute cutane LE (ACLE),
subacute cutane LE (SCLE) en chronische cutane LE (CCLE). CCLE kan verder
onderverdeeld worden in verschillende subtypes waaronder (maar niet beperkt
tot) cutane discoïde LE (CDLE) en LE profundus (LEP).
De pathogenese en pathofysiologie van CLE worden niet volledig begrepen. Het
huidige concept met betrekking tot het ontstaan van de ziekte bestaat uit een
genetische achtergrond die predisponeert voor CLE, getriggerd door factoren
zoals UV-licht, wat leidt tot cellulaire stress en uiteindelijk tot het
vrijkomen van DNA-componenten in keratinocyten (Fetter et al., 2022).
Activering van zowel Toll-like receptor (TLR)-afhankelijke als
TLR-onafhankelijke ontstekingssignaleringscascades leidt tot een verhoogde
expressie van verschillende cytokinen, met name type I interferon (IFN). Type I
interferon medieert verhoogde expressie van proinflammatoire chemokines via de
JAK-STAT pathway, wat leidt tot rekrutering van cellen, afgifte van cytokines
en een chronische reactivering van aangeboren immuunpathways.
Het UV-B " zonverbrandingsmodel " is een inflammatoir pijnmodel waarbij
erytheem op de huid wordt geïnduceerd door de huid op een goed gecontroleerde
en reproduceerbare manier te bestralen met UV-B licht. Blootstelling aan UV-B
veroorzaakt een toename van de doorbloeding van de huid, gevolgd door
infiltratie van immuuncellen in de huid. Het CHDR heeft dit model veelvuldig
toegepast op het gebied van onderzoek naar ontstekingspijn. UV-B veroorzaakt
apoptose bij keratinocyten door DNA te beschadigen via strengbreuken en
pyrimidinedimeervorming. Daarnaast induceert UV-B de immunologische functie en
het aantrekken van ontstekingscellen waaronder IL-1, TNFa, ICAM-1 en
histocompatibility II-moleculen (bijv. HLA-DR) (Kim et al. 2013).
UV-provocatie bij patiënten met SLE en/of CLE is vaak gerapporteerd in de
literatuur om lichtgevoeligheid te bestuderen. Het laatste uitgebreide
literatuuroverzicht werd uitgevoerd door Kim en Chone (2013) met een
samenvatting van meer dan 700 patiënten en een dosis van 2xMEDx6 dagen.
Minimale bijwerkingen werden gerapporteerd in een groot multicenter onderzoek
"Photoprovocation in cutaneous lupus erythematosus: a multicenter study
evaluating a standardized protocol of 1.5 MED", Kuhn et al. 2011, waar een
algemene goede verdraagbaarheid werd waargenomen wanneer een huidsectie van 4,5
cm2 werd bestraald met 1,5x MED voor in totaal drie keer gedurende drie
opeenvolgende dagen.
Hoewel er enkele studies zijn die de ontstekingsreactie van de huid op UV-B
onderzoeken, ontbreekt het nog steeds aan een grondige karakterisering van de
immuunrespons bij gezonde vrijwilligers en aan validatie in een patiëntencohort
met als doel een snel ontstekingsmodel te ontwikkelen voor
geneesmiddelenontwikkelingsprogramma's.
Daarom is het doel van deze fase 0-studie het karakteriseren van de dermale
immuunrespons van gezonde vrijwilligers en CLE-patiënten na een
UV-B-huiduitdaging op niet-lesionale huid in vergelijking met gezonde
vrijwilligers, voor latere integratie in een fase 1 'proof-of-mechanism'-studie
met een nieuw immunomodulerend middel.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen
- Het karakteriseren van de immuunrespons van de huid van gezonde vrijwilligers
na een UV-B huid challenge
- Het karakteriseren van de immuunrespons van de huid van CLE-patiënten na een
UV-B challenge op de niet-lesionale huid.
- De test-hertest variabiliteit van de UV-B challenge bij gezonde vrijwilligers
en CLE patiënten evalueren.
Secundaire doelstellingen
- Het evalueren van ziektegerelateerde karakteristieken en biomarkers bij
patiënten met CLE in vergelijking met gezonde vrijwilligers
- Het evalueren van tijdgerelateerde veranderingen in ziektegerelateerde
kenmerken bij patiënten met CLE
Onderzoeksopzet
Dit is een studie in één centrum waarin 10 gezonde vrijwilligers en 6
lupuspatiënten met huidaandoeningen zullen worden opgenomen om de immuunrespons
van de huid na een UV-B uitdaging te karakteriseren. Nadat 5 gezonde
vrijwilligers challenge periode 1 hebben voltooid, zal een tussentijdse analyse
beginnen om het optimale tijdstip te bepalen voor het nemen van
huidbiopsiemonsters gericht op de type I interferonrespons. Dit tijdstip zal
worden geïmplementeerd in het patiëntengedeelte.
Gezonde vrijwilligers
Na het screeningsbezoek, waarbij de minimale erytheemdosis (MED) wordt bepaald,
wordt de huid van de bovenrug tijdens challenge-periode 1 tweemaal MED UV-B
bestraald op drie vierkanten van 1 cm2 op de rug. 3 uur, 6 uur en 24 uur na de
bestraling worden huidpunctiebiopten van 4 mm genomen. De plaats waar 24 uur na
de bestraling een biopsie wordt genomen, zal dienen als scanningplaats om de
ontstekingsreactie na bestraling met UV-B te karakteriseren met verschillende
niet-invasieve scanninginstrumenten. Beeldvorming zal ook worden uitgevoerd op
huid zonder bestraling als controle. Daarnaast wordt er op dag 1 een
controlebiopt genomen van de onbestraalde huid van de bovenrug vóór de
bestraling. Twee weken na de eerste bestralingsperiode begint de tweede
bestralingsperiode waarin een vierkant van 1 cm2 op de rug wordt bestraald met
twee keer MED UV-B-straling en 24 uur na de bestraling een biopsie wordt
uitgevoerd om de herhaalbaarheid te testen. In totaal zullen vijf
huidpunctiebiopten worden genomen bij gezonde vrijwilligers.
CLE-patiënten
Na het screeningsbezoek, waarbij de MED wordt bepaald, wordt de huid van de
bovenrug tweemaal MED UV-B bestraald op een vierkant van 1 cm2 op de rug. Op
deze plaats wordt een biopsie uitgevoerd op het optimale tijdstip dat is
vastgesteld na een tussentijdse analyse van gegevens van vijf gezonde
vrijwilligers. Twee weken later wordt dezelfde test uitgevoerd om de
test-hertest variabiliteit te bepalen. De ontstekingsreactie na UV-B bestraling
zal ook gekarakteriseerd worden met verschillende niet-invasieve
scaninstrumenten. Als controle zal er ook een beeldvormende test worden
uitgevoerd op huid zonder bestraling. Tijdens de eerste bestralingsperiode
wordt een controlebiopt genomen van de onbestraalde huid van de bovenrug.
In totaal zullen er drie huidpunctiebiopten worden genomen bij de
CLE-patiënten.
Inschatting van belasting en risico
Voordeel
Er kan geen medisch voordeel worden verwacht voor de deelnemers tijdens het
onderzoek.
Risicobeoordeling
UV-straling van zonlicht wordt in verband gebracht met een verhoogde incidentie
van huidkanker. UV-straling bevat een spectrum van golflengten waarbij UV-B een
van de risicofactoren voor huidkanker is. Het UV-B-golflengtebereik dat in dit
onderzoek is gebruikt, is de smalle band (NB) 310-315 nm, die ook wordt
gebruikt voor fototherapie van huidaandoeningen zoals psoriasis. Over het
algemeen is UV-B fototherapie een zeer veilige behandelingsmethode [Lee, 2005].
In een groot onderzoek met als doel het carcinogene risico op lange termijn van
NB-UV-B behandeling bij mensen vast te stellen, werd geen significante
associatie gevonden tussen NB-UV-B behandeling en basaal- of
plaveiselcelcarcinomen, of melanoom [Hearn, 2008]. Deelnemers met reeds
bestaande risicofactoren voor huidkanker worden uitgesloten.
De UV-B-test kan in sommige gevallen postinflammatoire hyperpigmentatie (PIH)
veroorzaken [Siebenga, 2019]. Gewoonlijk wordt in centra die de UV-B
ontstekingstest uitvoeren 3xMED (Minimum Erythemal Dose) UV-B bestraling
toegepast om sensibilisatie te induceren, echter, langdurige PIH is in verband
gebracht met 3xMED. Als risicobeperking worden deelnemers met Fitzpatrick
huidtype IV, V of VI uitgesloten. De dosis UV-bestraling zal maximaal 2xMED
zijn. Het mogelijk optreden van hyperpigmentatie zal zorgvuldig worden
gecontroleerd. Vóór deelname aan het onderzoek zullen deelnemers aan het
onderzoek grondig worden geïnformeerd over het potentiële risico op PIH op de
UV-bestralingsplaatsen. CHDR heeft de afgelopen 10 jaar meerdere UV-B challenge
studies uitgevoerd, zonder enige bezorgdheid over de veiligheid. In slechts één
van deze studies werd de UV-B challenge gecombineerd met een tweede
inflammatoire challenge. In de huidige studie zou men kunnen stellen dat dit
ook het geval is: er zullen biopsieën worden genomen van door UV-B ontstoken
huid. De biopsie stimuleert een wondgenezingsrespons met een
ontstekingscomponent. Het is onbekend of de biopsieprocedure op UV-B ontstoken
huid het risico op PIH verhoogt. Op basis van interne historische gegevens
heeft CHDR echter geen indicaties voor deze procedure. In het publieke domein
zijn er geen meldingen van door huidpunctiebiopsie veroorzaakte PIH waar de
onderzoekers van op de hoogte zijn.
UV-provocatie bij patiënten met SLE en/of CLE is vaak gerapporteerd in de
literatuur om lichtgevoeligheid te bestuderen. De laatste uitgebreide
literatuurstudie werd uitgevoerd door Kim en Chone (2013) met een samenvatting
van meer dan 700 patiënten en een dosis van 2xMEDx6 dagen. Minimale
bijwerkingen werden gerapporteerd in een groot multicenter onderzoek
"Photoprovocation in cutaneous lupus erythematosus: a multicenter study
evaluating a standardized protocol of 1.5 MED", Kuhn et al. 2011, waar een
algemene goede verdraagbaarheid werd waargenomen toen een huidsectie van 4,5
cm2 werd bestraald met 1,5x MED voor een totaal van drie keer gedurende drie
opeenvolgende dagen. De aan UV-B blootgestelde huidgebieden in deze studie
zullen worden beperkt tot vierkanten van 1x1 cm op de rug.
Onderzoeksprocedures
Hoewel alle onderzoeksprocedures als minimaal invasief worden beschouwd, kunnen
deelnemers pijn en/of hematoom en in zeldzame gevallen lokale infectie ervaren
tijdens en na een huidpunctiebiopsie en/of venapunctie. Voor het karakteriseren
van de dermale immuunrespons zijn huidbiopsieën onmisbaar in deze studie. Een
huidpunctiebiopsie kan mogelijk een blijvend litteken op de huid achterlaten,
daarom zullen proefpersonen met een voorgeschiedenis van hypertrofische
littekenvorming of keloïd worden uitgesloten. Biopsies worden op een minimaal
invasieve manier genomen. Aangezien de diameter slechts 4 mm is, is hechten
niet nodig.
Publiek
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Wetenschappelijk
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
In aanmerking komende gezonde vrijwilligers moeten bij de screening voldoen aan
alle volgende inclusiecriteria:
1. Ondertekening van de geïnformeerde toestemming voorafgaand aan elke
studie-gerelateerde procedure.
2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, 18-65 jaar oud op het moment van
ondertekening van de geïnformeerde toestemming; in het algemeen, stabiele goede
gezondheid naar het oordeel van de onderzoeker op basis van de resultaten van
een medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG, en
laboratoriumonderzoek uitgevoerd bij de screening. Herhaalde laboratoriumtests
kunnen worden uitgevoerd naar het oordeel van de klinische onderzoeker.
3. Body mass index (BMI) > 18,0 en < 32,0 kg/m2.
4. Fitzpatrick huidtype I-III (Kaukasisch).
5. Geen klinisch significante huidziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker.
6. Geen voorgeschiedenis van hypertrofische littekenvorming of keloïd.
7. Proefpersoon is bereid om 24 uur voor elk bezoek aan het onderzoekscentrum
geen topische producten (bijv. zalven, crèmes of waslotions) op de huid aan te
brengen.
8. Proefpersoon is bereid om tijdens de duur van het onderzoek af te zien van
direct contact met de zon op het onderzochte gebied (rug).
9. Proefpersoon kan goed communiceren met de onderzoeker in de Nederlandse taal
en is bereid om aan de studie-eisen te voldoen.
In aanmerking komende CLE-patiënten moeten bij de screening voldoen aan alle
volgende inclusiecriteria:
1. Ondertekening van de geïnformeerde toestemming voorafgaand aan elke door het
onderzoek voorgeschreven procedure.
2. Mannelijke of vrouwelijke CLE-patiënten, 18-65 jaar oud op het moment van
ondertekening van geïnformeerde toestemming; in het algemeen in stabiele goede
gezondheid naar het oordeel van de onderzoeker op basis van de resultaten van
een medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG en
laboratoriumonderzoek uitgevoerd tijdens de screening. Herhaalde
laboratoriumtests kunnen worden uitgevoerd naar het oordeel van de klinische
onderzoeker.
3. Body mass index (BMI) > 18,0 en < 35,0 kg/m2.
4. Fitzpatrick huidtype I-III (Kaukasisch).
5. Patiënt kan goed communiceren met de onderzoeker in de Nederlandse taal en
is bereid om aan de studie-eisen te voldoen.
6. Patiënt is bereid om 24 uur voor elk bezoek aan het onderzoekscentrum geen
topische producten (bijv. zalven, crèmes of waslotions) op de huid aan te
brengen.
7. Proefpersoon is bereid om tijdens de duur van het onderzoek af te zien van
direct contact met de zon op het onderzochte gebied (rug).
8. Deelnemers moeten een diagnose van CLE hebben die aan het volgende voldoet:
* Bevestigde diagnose door clinicopathologische correlatie.
* Eén van de volgende behandelingen voor CLE ondergaan (stabiel
gedurende een minimum van 8 weken):
* Geen
* Hydroxychloroquine
* Methotrexaat
* Topische corticosteroïden (voor de desbetreffende laesie zal er
een wash out zijn van 2 weken voor de eerste periode)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
In aanmerking komende gezonde vrijwilligers mogen bij de screening aan géén van
de volgende uitsluitingscriteria voldoen:
1. (Voorgeschiedenis van) immunologische afwijking (bijv. immuunsuppressie door
medicatie, auto-immuunziekte, auto-inflammatoire ziekte) die naar de mening van
de onderzoeker de studiedoelen kan verstoren.
2. Voorgeschiedenis van huidkanker (basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom,
melanoom).
3. Diagnose van systemische lupus erythematosus (SLE) volgens de EULAR-ACR
criteria (2019) of substantiële indicatie voor systemische betrokkenheid.
4. Een huidige en/of terugkerende klinisch significante huidaandoening,
inclusief tatoeages, in het betreffende huidgebied (rug).
5. Antibioticagebruik, operatie of ingreep door chirurg/tandarts binnen een
maand voor Dag 1.
6. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg), hepatitis C-antilichaam
(HCV ab) of antilichaam tegen humaan immunodeficiëntievirus (HIB ab) bij
screening.
7. Deelname aan een geneesmiddelenonderzoek binnen 3 maanden voorafgaand aan de
screening of meer dan 4 keer per jaar.
8. Verlies of donatie van bloed van meer dan 500 ml binnen drie maanden
voorafgaand aan de screening.
9. Het gebruik van medicatie binnen 28 dagen voorafgaand aan Dag 1 (behalve de
toegestane CLE-medicatie bij patiënten), als de onderzoeker oordeelt dat dit de
studiedoelen kan verstoren.
10. Voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of consumptie van meer dan gemiddeld 5
standaard dranken per dag binnen 3 maanden voor de screening. Alcoholgebruik
zal verboden zijn vanaf ten minste 24 uur voorafgaand aan elk studiebezoek.
11. Positieve urinetest op drugs of geschiedenis van drugsmisbruik bij
screening. Urine drugstest kan worden herhaald naar het oordeel van de
onderzoeker.
12. Zwanger, een positieve zwangerschapstest, van plan zwanger te worden
tijdens het onderzoek of borstvoeding geven.
13. (Een voorgeschiedenis van) een klinisch significante medische aandoening,
factor of afwijking die de uitvoering of interpretatie van het onderzoek zou
kunnen verstoren, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
14. Een minimale erytheemdosis (MED) hoger dan 355 mJ/cm2 bij screening.
15. Een actieve of chronische en/of ongecontroleerde aandoening die, naar het
oordeel van de onderzoeker, de uitvoering of interpretatie van het onderzoek
kan beïnvloeden.
In aanmerking komende CLE-patiënten moeten bij de screening aan géén van de
bovengenoemde en volgende uitsluitingscriteria voldoen:
1. Aanwezigheid van een relevante huidinfectie of ziekte in de doelgebieden
anders dan de observationele ziekte (CLE), inclusief maar niet beperkt tot,
atopische dermatitis, psoriasis vulgaris en dermatomycose.
2. Behandelingen hebben ondergaan voor CLE of een andere ziekte binnen de
volgende intervallen voorafgaand aan Dag 1:
a. < 2 weken voor topische behandeling, bijv. corticosteroïden op de
doelzone(s).
b. < 6 weken voor systemische therapie met immunosuppressieve middelen
(anders dan hydroxychloroquine).
c. < 12 weken voor biologische geneesmiddelen.
d. < 8 weken procedure of operatie in of nabij de doelgebieden.
e. < 3 maanden voor chemotherapeutische behandeling.
3. Lage complementspiegels (C3 en/of C4) bij screening (< ULN).
4. Positieve ANA en anti-dsDNA en/of anti-SM antilichamen bij screening.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL85040.056.23 |