Primair:Het evalueren van de effecten van pirepemat op de valfrequentie in vergelijking met placebo.Secundair:Het evalueren van de effecten van pirepemat op de door de ziekte van Parkinson veroorzaakte motorische symptomen in vergelijking met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bewegingsstoornissen (incl. parkinsonisme)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering in valfrequentie vanaf de baselineperiode ( 1 maand voorafgaand aan
de randomisatie) tot het einde van het behandelingsbezoek zoals beoordeeld door
middel van het valdagboek (1 maand voorafgaand dat de dosis wordt
ge-de-escaleerd)
Secundaire uitkomstmaten
Secundair:
Verandering in de totale score van MDS-UPDRS deel 2 (M-EDL) vanaf de baseline
tot week 11.
Verandering in de totale score (Frequentie*Ernst) en belasting van de verzorger
van NPI Item G (Apathie/Onverschilligheid) vanaf de baseline tot week 11.
Andere:
- Verandering in MDS-UPDRS deel I vanaf de baseline tot week 11.
- Verandering in MDS-UPDRS deel II vanaf de baseline tot week 11.
- Verandering in MDS-UPDRS deel III vanaf de baseline tot week 11.
- Verandering in MDS-UPDRS deel IV vanaf de baseline tot week 11.
- Verandering in MDS-UPDRS deel IV item 4.3 (Tijd doorgebracht in *off*-
episode) vanaf de baseline tot week 11.
- Verandering in de somscore van de MDS-UPDRS-items 2.13 (Freezing) en 3.11
(Freezing of gait) vanaf de baseline tot week 11.
- Verandering in individuele scores vanaf de baseline tot week 11 voor de
volgende MDS-UPDRS deel I items: 1.2 (Hallucinaties en psychose), 1.3
(Depressieve stemming), 1.5 (Apathie), 1.6 (Kenmerken van dopamine
dysregulatiesyndroom), 1.8 (Slaperigheid overdag), 1.9 (Pijn en andere
gewaarwordingen), 1.13 (Vermoeidheid).
- Verandering in individuele scores vanaf de baseline tot week 11 voor de
volgende MDS-UPDRS deel II items: 2.1 (Spraak), 2.12 (Lopen en evenwicht).
- Verandering in de gemodificeerde Hoehn & Yahr-score vanaf de baseline tot
week 11.
Verandering in scores vanaf de baseline tot week 11 voor de volgende testen:
- Single leg stance test (SLST)
- Tandem-looptest
Zoals gemeten door het aantal behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen,
klinisch significante veranderingen in vitale functies en lichamelijk
onderzoek, klinische laboratoriumveiligheidstests en ECG's.
Achtergrond van het onderzoek
Vallen is een veel voorkomende en ernstige complicatie van de ziekte van
Parkinson (PD). Uit prospectieve onderzoeken blijkt dat 60% van patiënten met
PD minstens één val per jaar maakt en dat 39% herhaaldelijk valt. Het risico op
vallen bij PD neemt toe met de ernst van de ziekte. In een prospectief
onderzoek was de 7 jaars cumulatieve incidentie van vallen bij patiënten met de
diagnose PD bij wie geen valincident was vastgesteld bij de baseline 57,5%, met
een relatief risico ten opzichte van controles van minstens 3,1. Gevolgen van
vallen bij PD zijn onder andere fracturen en verwondingen, angst om in de
toekomst te vallen, ziekenhuisopname, en een verhoogde belasting voor de
verzorger, waarbij vallen wordt genoemd als een van de ergste aspecten van de
ziekte.
Bij de sterke neiging tot vallen bij PD spelen waarschijnlijk meerdere factoren
een rol. De belangrijkste risicofactoren voor vallen blijken te zijn:
valgeschiedenis, bevriezing, verstoorde houdingsfunctie en cognitieve
achteruitgang.
De belangrijkste oorzaken van valincidenten bij PD lijken niet vatbaar te zijn
voor standaard anti-Parkinson therapie. Houdingsinstabiliteit is een
belangrijke oorzaak van morbiditeit die verergert naarmate de PD vordert en die
ook zelden verbetert met dopaminerge of chirurgische behandeling. Hoewel axiale
motorische kenmerken zoals houdingsinstabiliteit en bevriezing van het lopen in
verband zijn gebracht met vallen bij PD, is de relatie met de algehele
motorische ernst complex en is er weinig gedetailleerde kwantitatieve
informatie beschikbaar over individuele axiale en niet-axiale aspecten en hun
relatieve vermogen om vallen te veroorzaken.
Er wordt gesuggereerd dat houdingsinstabiliteit en andere slecht op dopamine
reagerende symptomen bij PD waarschijnlijk het gevolg zijn van andere
'extranigrale' letsels, die mogelijk een gebrek aan corticale controle
inhouden. Tot de aangetaste neurotransmitters behoren o.a. noradrenaline,
acetylcholine en serotonine. Vooral celverlies van noradrenerge input ter
hoogte van de locus coeruleus is geïmpliceerd als oorzaak van
houdingsinstabiliteit bij PD. Het is waarschijnlijk dat niet alleen
subcorticaal celverlies aan de basis ligt van axiale motorische stoornissen bij
PD, aangezien ook cognitieve stoornissen, waaronder metingen van de globale en
uitvoerende functie, in verband zijn gebracht met vallen bij PD.
Pirepemat vertoont een nieuw farmacologisch profiel dat zich richt op de
pathologische ontregelingen die optreden in meerdere corticale
transmittersystemen die betrokken zijn bij axiale motorische stoornissen en
dementie. Neurochemische gegevens tonen aan dat pirepemat therapeutisch nuttige
effecten op monoaminerge, cholinerge en glutamaterge neurotransmissie in de
hersenschors combineert, wat leidt tot activering van synaptische activiteit
zowel in de cortex als in de basale ganglia, wat wijst op versterking van de
corticale en cortico-striatale connectiviteit. Op het geïntegreerde niveau
leiden de specifieke regionale effecten op biogene aminen, acetylcholine en
down-stream effecten die verband houden met synaptische activering, tot een
gedragsprofiel dat wijst op cognitieve en gedragsmatige voordelen zonder
psychomotorisch stimulerende of antipsychotisch remmende eigenschappen.
Pirepemat richt zich dus op verschillende van de belangrijkste neurochemische
kenmerken waarvan wordt gesuggereerd dat ze aan de basis liggen van de
risicofactoren voor vallen bij PD, zonder ongewenste bijwerkingen op het
motorische systeem te veroorzaken.
Doel van het onderzoek
Primair:
Het evalueren van de effecten van pirepemat op de valfrequentie in vergelijking
met placebo.
Secundair:
Het evalueren van de effecten van pirepemat op de door de ziekte van Parkinson
veroorzaakte motorische symptomen in vergelijking met placebo.
Het evalueren van de effecten van pirepemat op apathie in vergelijking met
placebo.
Andere:
Het evalueren van de effecten van pirepemat op de door de ziekte van Parkinson
veroorzaakte symptomen en ernst in vergelijking met placebo.
Het evalueren van de effecten van pirepemat op de posturale disfunctie in
vergelijking met placebo.
Het evalueren van de effecten van pirepemat op de cognitieve functie in
vergelijking met placebo.
Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van pirepemat
Onderzoeken van de relatie tussen dosis en plasmaconcentratie van pirepemat en
farmacodynamische effecten.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd multicentrisch
onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten zullen gedurende 84 opeenvolgende dagen driemaal daags een orale dosis (om ongeveer 8 uur 's morgens, 2 uur 's middags en 8 uur 's avonds) pirepemat of placebo innemen. De dosering zal beginnen met de helft van de maximale dosis gedurende de eerste behandelingsweek en zal de-escaleren volgens een vooraf gespecificeerd schema gedurende de laatste week van de onderzoeksbehandeling.
Inschatting van belasting en risico
Er zijn geen directe voordelen voor de deelnemer.
Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven.
De volgende bijwerkingen komen vaak voor:
- Hoofdpijn
- Denk- en geheugenproblemen
- Verwardheid
- Hallucinaties
- Trillen
- Vallen
- Meer symptomen van Parkinson
- Verstopping
- Pijn in de bovenbuik
- Urineweginfectie
- Pijn in de handen en voeten
- Zweten
De volgende bijwerkingen komen weinig voor maar kunnen ernstig zijn:
Enkele patiënten met Parkinson die met pirepemat werden behandeld, vertoonden
kortdurende verhogingen van bepaalde enzymen in hun bloed. Die enzymen zijn
grote moleculen die helpen bij belangrijke chemische reacties in de lever. Als
deze enzymgehaltes in het bloed hoger of lager liggen dan normaal, kan dit
wijzen op leverproblemen. Alle patiënten worden tijdens het onderzoek
nauwlettend in de gaten gehouden. Als de deelnemer afwijkende leverwaarden
heeft, kan de deelname aan het onderzoek worden beëindigd. De deelnemer krijgt
dan geschikte behandeling en wordt nauwlettend opgevolgd.
Aangezien middelen die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden mogelijk
depressieve gevoelens of zelfmoordgedachten kunnen veroorzaken, zal de
onderzoeker de deelnemer en de verzorger van de deelnemer bij elk bezoek
vragen of de deelnemer daar last van heeft.
Publiek
Arvid Wallgrens Backe 20
Göteborg 413 46
SE
Wetenschappelijk
Arvid Wallgrens Backe 20
Göteborg 413 46
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Man of vrouw, 55-85 jaar oud, inclusief
2. Diagnose van idiopathische ziekte van Parkinson, volgens de criteria van de
UK Parkinson's disease Society Brain Bank.
3. Montreal Cognitive Assessment (MoCA)-score van >=10 en <26 bij screening.
4. Een gemodificeerde Hoehn & Yahr-score van >=2,5 in de "ON-toestand".
5. De afgelopen 3 maanden herhaaldelijke valincidenten hebben gehad (gebaseerd
op een interview met de patiënt en/of verzorger) en ten minste 2 valincidenten
in de afgelopen 4 weken voor de baseline.
6. Ten minste 30 dagen voorafgaand aan de baseline op een stabiel schema van
antiparkinsonmedicatie zitten en bereid zijn om dezelfde doses en schema's te
blijven gebruiken tijdens het onderzoek.
7. In staat zijn om mee te werken en deel te nemen aan onderzoeksgerelateerde
procedures. Dit houdt ook het vermogen in om nauwkeurig een valdagboek in te
vullen. Het valdagboek kan ook worden ingevuld door een verantwoordelijke
verzorger. Bij patiënten die beantwoorden aan de DSM-IV TR-criteria voor
Parkinson-dementie, moet het valdagboek worden ingevuld door de verzorger.
8. Beschikbaarheid van een verantwoordelijke verzorger minstens vijf dagen per
week en minstens 2 uur per dag. Voor patiënten die beantwoorden aan de DSM-IV
TR-criteria voor Parkinson-dementie is de beschikbaarheid van een
verantwoordelijke inwonende verzorger vereist.
9. Vrouwelijke patiënten mogen niet in staat zijn kinderen te krijgen
(gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde tubaligatie of
hysterectomie; of postmenopauzale vrouwen gedefinieerd als 12 maanden amenorroe
[in twijfelgevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend
hormoon (FSH) 25-140 IE/L en oestradiol <200 pmol/L een bevestiging]).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een van de volgende potentiële leveraandoeningen:
a. bekende voorgeschiedenis van alcoholmisbruik, chronische lever- of
galaandoeningen, met uitzondering van het syndroom van Gilbert
b. totaal bilirubine hoger dan de bovengrens van het normale bereik (tenzij
geassocieerd met geïsoleerde gevallen van vermoedelijk syndroom van Gilbert)
c. alkalische fosfatase (ALP) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van het normale
bereik
d. aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) hoger dan 2
maal de bovengrens van het normale bereik
e. voorgeschiedenis van herhaalde onverklaarde buikpijn in het
rechterbovenkwadrant en/of misselijkheid, of geelzucht
2. Een positief Hepatitis B oppervlakte-antigeen of een positief Hepatitis C
antilichaamresultaat.
3. Een score van 5 (rolstoel- of bedlegerig) in de "ON"-toestand op de
gemodificeerde schaal van Hoehn & Yahr.
4. Ongecontroleerde symptomatische orthostatische hypotensie.
5. Klinisch significante polyneuropathie.
6. Gewicht <55 kg bij screening.
7. Patiënten met huidige of vroegere behandeling met diepe hersenstimulatie
(DBS) of patiënten met een voorgeschiedenis van stereotaxische hersenchirurgie
voor PD.
8. Een huidige diagnose van een primaire neurodegeneratieve aandoening anders
dan idiopathische PD.
9. Een huidige diagnose van een behandelbare dementie (hypothyreoïdie, syfilis,
vitamine B12- of foliumzuurtekort) die door de onderzoeker is geverifieerd als
de oorzaak van dementie.
10. Een huidige diagnose van een depressieve episode volgens de DSM-IV-criteria.
11. De patiënt heeft delirium.
12. Elke voorgeschiedenis van een hartaandoening, met inbegrip van een
verlengde QTc (>450 ms voor mannen en > 470 ms voor vrouwen, QTcF en/of QTcB),
hartritmestoornissen, elke repolarisatiestoornis of elk ander klinisch
significant abnormaal ECG naar het oordeel van de onderzoeker.
13. Ernstige of voortdurende instabiele medische aandoening, waaronder een
voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde diabetes; obesitas geassocieerd met
het metabool syndroom; ongecontroleerde hypertensie; cerebrovasculaire
aandoeningen, of enige vorm van klinisch significante hartziekte; nierfalen,
voorgeschiedenis van abnormale nierfunctie.
14. Voorgeschiedenis van epileptische aanvallen binnen twee jaar voor de
screening.
15. Voorgeschiedenis van kanker binnen vijf jaar voor screening, met de
volgende uitzonderingen: adequaat behandelde niet-melanomateuze huidkankers,
gelokaliseerde blaaskanker, niet-gemetastaseerde prostaatkanker of in situ
baarmoederhalskanker.
16. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende
allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of
voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare
chemische structuur of klasse als pirepemat.
17. Creatinineklaring <30 ml/min (berekend volgens de Cockroft-Gault-formule).
18. Behandeling met warfarine binnen drie maanden voor de onderzoeksbehandeling.
19. Behandeling met amantadine binnen 6 weken voor de onderzoeksbehandeling.
20. Behandeling met selegiline binnen 6 weken voor de onderzoeksbehandeling.
21. Toediening van een andere nieuwe chemische stof (gedefinieerd als een
verbinding die niet is goedgekeurd voor het in de handel brengen) of deelname
aan een ander klinisch onderzoek met medicamenteuze behandeling waarbij er
minder dan drie maanden ligt tussen de toediening van de laatste dosis en de
eerste dosis onderzoeksmiddel in dit onderzoek.
22. Huidige of voorgeschiedenis van drugsgebruik volgens de DSM-IV-criteria.
23. Elke geplande grote operatie binnen de duur van het onderzoek.
24. Andere aandoeningen of symptomen die naar het oordeel van de onderzoeker de
deelname van de patiënt aan het onderzoek in de weg staan.
Wanneer de klinische betekenis van een afwijkend screeningtestresultaat
(laboratoriumtest of andere tests) onzeker wordt geacht, kan de test naar
goeddunken van de onderzoeker eenmaal worden herhaald, zolang het herhaalde
testresultaat beschikbaar is binnen de screeningperiode van 6 weken om te
bepalen of de patiënt in aanmerking komt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-002627-16-NL |
| Ander register | IRL752C003 |
| CCMO | NL82410.091.22 |