Een multicentrische eenarmige studie in fase II van amivantamab, lazertinib plus bevacizumab bij patiënten met EGFR-mutante gevorderde NSCLC met progressie na eerdere behandeling met een derde-generatie EGFR-TKI

De derde-generatie EGFR-TKI osimertinib is momenteel de voorkeur voor de
eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde, EGFR-mutante NSCLC.
Osimertinib of lazertinib (voor Korea) zijn ook geïndiceerd na progressie van
de ziekte na eerstelijnstherapie met een eerste- of tweede-generatie EGFR-TKI
wanneer de resistentiemutatie T790M gedocumenteerd is. De standaardbehandeling
na progressie met osimertinib of lazertinib is platina en pemetrexed.
Mechanismen van verworven resistentie tegen derde-generatie EGFR-TKI's in de
eerste lijn omvattende mutatie in C797S (7%) en MET-amplificatie (7-66%).
MET-amplificatie is een mechanisme van verworven resistentie na behandeling met
een derde-generatie EGFR-TKI in de eerste of tweede lijn.
Amivantamab (JNJ-61186372) is een anti-EGFR-MET bispecifieke antistof gericht
op de activatie- en resistentiemutaties van EGFR, alsook de MET-reactieweg.
Amivantamab heeft als monotherapie een responspercentage vertoond van 19% bij
chemonaïeve patiënten na behandeling met osimertinib.
Lazertinib is een orale EGFR-TKI van de derde generatie in ontwikkeling voor de
behandeling van NSCLC. Het is een onomkeerbare EGFR-TKI die in de hersenen
doordringt en gericht is tegen de mutatie T790M en de activerende EGFR-mutaties
van exon 19-deletie en L858R, die toch het wild type EGFR spaart. Lazertinib is
goedgekeurd in Korea voor de behandeling van patiënten met EGFR T790M-mutante
gevorderde NSCLC die eerder behandeld werden met EGFR-TKI.
De combinatie van amivantamab plus lazertinib na osimertinib lijkt een hogere
activiteit en duurzamere respons te vertonen dan de monotherapie met
amivantamab, met een potentieel betere bescherming van het CZS.
Een hoger gehalte aan VEGF wordt gecorreleerd met resistentie tegen inhibitie
van EGFR en resistentie tegen EGFR-TKI kan gecorreleerd worden met hogere
tumorale en stromale VEGF-waarden. Bovendien kan dubbele inhibitie van zowel de
reactiewegen via VEGFR en de EGFR de resistentie tegen EGFR-TKI's tegenwerken
en anti-angiogene stoffen kunnen de intra-tumorale opname verhogen van
antikankergeneesmiddelen door de vaatfysiologie van de tumor te veranderen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512288-29-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van deze prospectieve eenarmige studie in fase II is de evaluatie van
de werkzaamheid van amivantamab en bevacizumab toegevoegd aan een voortgezette
behandeling met een derde-generatie EGFR-TKI (osimertinib of lazertinib), voor
patiënten met EGFR-mutante gevorderde NSCLC, die progressie vertonen met de
eerdere behandeling met osimertinib of lazertinib.

Eenarmige studie in fase II ter evaluatie van de werkzaamheid van amivantamab,
lazertinib en bevacizumab bij patiënten met EGFR-mutante gevorderde NSCLC en
progressie na eerdere behandeling met een derde-generatie EGFR-TKI,op basis van
het primaire eindpunt van ORR.

De patiënten zullen behandeld worden met drie verschillende geneesmiddelen: amivantamab, lazertinib en bevacizumab tot progressie of onaanvaarbare toxicitieit. Amivantamab en bevacizumab worden toegediend als infusie, 1 maal om de 3 weken. De dosis amivantamab is afhankelijk van het lichaamsgewicht. 1750 mg voor patiënten onder 80 kg (In cyclus 1: 350 mg op dag 1, 1050 mg op dag 2, 1400 mg op dag 8, 1400 mg op dag 15, In cyclus 2: 1400 mg op dag 1, Vanaf cyclus 3: 1750 mg op dag 1 en 2100 mg voor patiënten van 80 kg en meer (In cyclus 1: 350 mg op dag 1, 1400 mg op dag 2, 1750 mg op dag 8, 1750 mg op dag 15, In cyclus 2: 1750 mg op dag 1, Vanaf cyclus 3: 2100 mg op dag 1) De dosis bevacizumab is 15 mg per kilogram lichaamsgewicht. Lazertinib zal oraal als 3 tabletten van 80 mg eenmaal daags toegediend worden. Verder zullen de volgende onderzoeksprocedures / testen worden uitgevoerd: Medisch onderzoek (inclusief meting van de lichaamslengte, lichaamsgewicht, temperatuur, polsslag, bloeddruk), vragen over algemeen welzijn om prestatie- of activiteitsniveau te bepalen, bloed- en urine tests, Radiologische scans met CT en MRI van de hersenen, hartfunctietests (ECG en LVEF), longkankerbiopt.

De studieprocedures en testen zijn terug te vinden in het protocol (pagina's
18-21)

- Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Hierdoor kan het
risico op infectie verhoogd zijn.
- Bij radiologische onderzoeken waardoor inspuiting van een contrasterend
middel nodig is, bestaat er een risico op een allergische reactie.

- Mogelijke ernstige bijwerkingen van amivantamab:
Aan het infuus gerelateerde bijwerkingen kunnen optreden tijdens of kort na de
toediening van een infuus met amivantamab. De meest voorkomende bijwerkingen
zijn: misselijkheid, rillingen, kortademigheid, opvliegers, ongemak in de
borstkas en braken. Minder vaak voorkomende aan het infuus gerelateerde
bijwerkingen omvatten: koorts, hoesten, jeuk, uitslag, veranderingen in
bloeddruk, snelle hartslag. en ademhaling, duizeligheid en verminderd
zuurstofgehalte in het bloed.
Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 van de 10 personen):
Uitslag, Infectie of ontsteking van de huid rond de vingernagel en andere
nagelproblemen, Jeuk, Droge of gekloofde huid, Reacties in verband met het
infuus, Ontsteking in de mond of mondzweren, Obstipatie, Misselijkheid, Braken,
Diarree, Lage concentraties van het bloedeiwit albumine (kan zwelling overal op
het lichaam veroorzaken), Verminderde eetlust, Verminderd bloedcalciumgehalte
dat gewoonlijk geen symptomen veroorzaakt, maar in ernstige gevallen
spiertrekkingen en/of contracties, abnormale hartslag of toevallen kan
veroorzaken, Verminderd kaliumgehalte in het bloed dat gewoonlijk geen
symptomen veroorzaakt, maar in ernstige gevallen een abnormale hartslag kan
veroorzaken die ernstig en levensbedreigend kan zijn, Vermoeidheid, Zwelling in
de handen, voeten of ledematen, Hogere concentraties van leverenzymen en
creatinine in het bloed die gewoonlijk geen symptomen veroorzaken, maar kunnen
wijzen op leverschade, Duizeligheid, Spierpijn
Vaak (kunnen bij meer dan 1 van de 10 personen voorkomen):
Oogproblemen (zoals droge of jeukende ogen, zichtproblemen, abnormale
wimpergroei), Buikpijn, Longontsteking (kan plotse ademhalingsmoeilijkheden,
hoesten of koorts veroorzaken), Lage magnesiumconcentratie in het bloed (kan
zwakte en spierkrampen veroorzaken)
- Mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie met amivantamab en lazertinib:
Uitslag, Syndroom van Lyell (een ernstige huidstoornis gekenmerkt door
blaarvorming en afpellen van de huid), Veneuze trombo-embolie, Longontsteking
Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 van de 10 personen):
Uitslag, Infectie of ontsteking van de huid rond de vingernagel, Droge of
gekloofde huid, Jeuk, Reacties in verband met het infuus, Ontsteking in de mond
of mondzweren, Misselijkheid, Obstipatie, Diarree,
Vaak (kunnen bij meer dan 1 van de 10 personen voorkomen):
Oogproblemen (droge of jeukende ogen, troebel zicht, zichtstoornissen,
groei/verdikking van de wimpers, niet infectieuze conjunctivitis, irritatie van
het hoornvlies, roodheid, pijn, gevoeligheid voor licht, traanvorming,
ontsteking, drijvers), Ontsteking van de long, Spierpijn, Zuurbranden
Mogelijke bijwerkingen van bevacizumab:
De hieronder opgesomde bijwerkingen zijn waargenomen wanneer bevacizumab samen
met chemotherapie werd toegediend. Dit betekent dat de bijwerkingen niet
noodzakelijk werden veroorzaakt door bevacizumab.
Ernstige bijwerkingen met bevacizumab die zeer vaak voorkomen (kunnen bij meer
dan 1 van de 10 personen voorkomen):
hoge bloeddruk, gevoel van koude of gevoelloosheid in handen of voeten,
verminderd aantal cellen in het bloed, waaronder witte bloedcellen die helpen
om infecties te bestrijden (dit kan gepaard gaan met koorts), en cellen die de
bloedstolling helpen, verzwakt gevoel en futloosheid, vermoeidheid, diarree,
misselijkheid, braken en buikpijn.
Ernstige bijwerkingen met bevacizumab die vaak voorkomen (kunnen zich voordoen
bij tot 1 van de 10 personen):
darmperforatie, bloeding, inclusief bloeding in de longen bij patiënten met
niet-kleincellige longkanker, verstopte slagaderen door een bloedklonter,
verstopte aderen door een bloedklonter, verstopte bloedvaten van de longen door
een bloedklonter, verstopte aderen van de benen door een bloedklonter,
hartfalen, problemen met wondgenezing na een zware operatie, roodheid,
vervellen, gevoeligheid, pijn, of blaarvorming aan de vingers of voeten,
verminderd aantal rode bloedcellen in het bloed, gebrek aan energie, maag- en
darmstoornis, spier en gewrichtspijn, spierzwakte, droge mond in combinatie met
dorst en/of verminderde of donkere urine, ontsteking van het slijmvlies van
mond en darm, longen en luchtwegen, geslachtsorganen, en urinewegen, zweren in
de mond en de slokdarm, die pijnlijk kunnen zijn en slikmoeilijkheden kunnen
veroorzaken, pijn, inclusief hoofdpijn, rugpijn en pijn in de bekken en de
anale regio, lokale stapeling van pus, infectie, in het bijzonder in het bloed
of de blaas, verminderde bloedtoevoer naar de hersenen of beroerte,
slaperigheid, neusbloeden, versnelde hartslag, blokkade in de darmen,
abnormale urinetest (eiwitten in de urine), kortademigheid of laag
zuurstofgehalte in het bloed, infecties van de huid of de diepere lagen onder
de huid, fistel: abnormale buisachtige verbinding tussen interne organen en de
huid of andere weefsels die normaal gezien niet verbonden zijn, inclusief
verbindingen tussen de vagina en de darm bij patiënten met baarmoederhalskanker
Ernstige bijwerkingen met bevacizumab met onbekende frequentie:
ernstige infecties van de huid of de diepere lagen onder de huid, vooral als u
darmperforaties heeft gehad of problemen met wondgenezing,
allergische reacties (de tekenen kunnen omvatten: moeizame ademhaling, roodheid
in het gezicht, uitslag, lage of hoge bloeddruk, laag zuurstofgehalte in uw
bloed, pijn op de borst, of misselijkheid/braken), een negatief effect op de
vrouwelijke vruchtbaarheid (zie de alinea*s onder de lijst van bijwerkingen
voor verder aanbevelingen), een hersenaandoening met symptomen als stuipen
(toevallen), hoofdpijn, verwardheid, en gezichtsveranderingen (Posterieur
Reversibel Encefalopathiesyndroom of PRES), symptomen die wijzen op
veranderingen in de normale hersenfunctie (hoofdpijn, zichtveranderingen,
verwardheid, of toevallen), en hoge bloeddruk, een uitzetting of verzwakking
van een bloedvatwand of een scheur in een bloedvatwand (aneurysma en
slagaderdissecties), verstopping van zeer kleine bloedvaten in de nier,
abnormaal hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen waardoor de rechterkant
van het hart harder werkt dan normaal, een gat in de kraakbeenwand tussen de
neusgaten, een maag- of darmperforatie, een open zweer of gat in de wand van de
maag of dunne darm (de tekenen kunnen omvatten: buikpijn, opgeblazen gevoel,
zwarte teerachtige stoelgang of bloed in uw stoelgang (feces) of bloed in uw
braaksel), bloeding uit het lagere deel van de dikke darm, letsels in het
tandvlees met een blootgesteld kaakbeen die niet genezen en gepaard kunnen gaan
met pijn en ontsteking van het omringende weefsel (zie de alinea's onder de
lijst van bijwerkingen voor verdere aanbevelingen), perforatie in de galblaas
(mogelijke symptomen en tekenen: buikpijn, koorts, en misselijkheid, braken).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen met bevacizumab die niet ernstig waren
(kunnen optreden bij meer dan 1 van de 10 personen):
obstipatie, verlies van eetlust, koorts, problemen met de ogen (inclusief
toegenomen traanproductie), veranderingen in spraakvermogen, verandering in
smaak, loopneus, droge huid, schilfering en ontsteking van de huid, veranderde
huidskleur, gewichtsverlies, neusbloedingen.
Vaak voorkomende bijwerkingen met bevacizumab die niet ernstig waren (kunnen
zich voordoen bij tot 1 van de 10 personen):
stemveranderingen en heesheid.
Patiënten ouder dan 65 jaar kunnen een hoger risico lopen op de volgende
bijwerkingen met bevacizumab:
bloedklonter in de slagaderen die kan leiden tot beroerte of hartaanval, daling
van het aantal wi