Hersenuitkomsten na hartstilstand -
Het veranderen van het werkgeheugen met niet-invasieve hersenstimulatie - Een serie van SCEDs

Toenemend aantal overlevenden van een hartstilstand met cognitieve stoornissen
De wereldwijde incidentie van out of hospital cardiac arrest (OHCA) wordt
geschat op 50-55 gebeurtenissen per 100.000 burgers per jaar (Berdowski, Berg,
Tijssen, & Koster, 2010; Waalewijn, De Vos, & Koster, 1998). De overlevingskans
van OHCA met reanimatiepoging ligt tussen 10% en 25%, maar verschilt sterk
tussen regio's (Dyson et al., 2019; Nichol et al., 2008; Yan et al., 2020). In
Nederland is een groot netwerk van burgervrijwilligers met basisvaardigheden
voor levensondersteuning opgezet, is de dichtheid van gemakkelijk toegankelijke
automatische externe defibrillatoren toegenomen en is het zorgstelsel
verbeterd. Daardoor is de overleving van OHCA de afgelopen decennia toegenomen
van 9,1% (1995) tot 23% (2021) (Beesems, Stieglis, & Koster, 2012; Berdowski,
Waalewijn, & Koster, 2006).

In schril contrast met de toegenomen overleving zijn de neurologische en
cognitieve uitkomsten van overlevenden van een hartstilstand de afgelopen
twintig jaar slechts marginaal veranderd. Toch heeft ongeveer de helft van de
mensen die een hartstilstand overleven blijvende cognitieve beperkingen (Boyce
& Goossens, 2017; V. Moulaert, Verbunt, van Heugten, & Wade, 2009; Zook et al.,
2021). Deze stoornissen ontstaan door een tijdelijk gebrek aan zuurstof- en
glucoserijk bloed naar de hersenen tijdens de arrestatie. Dit veroorzaakt
ischemisch-hypoxische hersenschade, die kan leiden tot blijvende cognitieve
stoornissen (Sandroni, Cronberg, & Sekhon, 2021). Bij overlevenden van een
hartstilstand komen deze stoornissen het meest voor in de domeinen geheugen,
aandacht en executief functioneren (Cronberg et al., 2020; V. Moulaert et al.,
2009).

Huidige behandeling van OHCA
Momenteel zijn er geen behandelingen met bewezen voordeel voor cognitieve
stoornissen na een hartstilstand. Moulaert et al. (2015) toonden aan dat
herkenning van en aandacht voor cognitieve stoornissen na een hartstilstand een
positief effect hebben op de kwaliteit van leven van patiënten op de lange
termijn. Cognitieve revalidatietherapieën of andere behandelingen om de
cognitieve functies te verbeteren zouden deze positieve effecten mogelijk
kunnen versterken. Dit betekent dat de doeltreffendheid van behandelingen ter
verbetering van het cognitief functioneren bij deze groep patiënten moet worden
aangetoond.




Niet-invasieve hersenstimulatie als behandelingsoptie
Op het gebied van niet-invasieve hersenstimulatie (NIBS) ontstaan veelbelovende
nieuwe behandelingsmogelijkheden. Repetitieve transcraniële magnetische
stimulatie (rTMS) is een vorm van NIBS die is onderzocht bij een breed scala
aan patiëntengroepen (Lefaucheur et al., 2020). rTMS is een niet-invasieve
manier om via elektromagnetische inductie een elektrische stroom in de hersenen
op te wekken (Lefaucheur et al., 2020). Een door de TMS-spoel opgewekt
magnetisch veld gaat door de schedel en induceert een elektrisch veld. Dit
elektrische veld veroorzaakt een stroom in de hersenen. De veronderstelde
laatste gemeenschappelijke weg van rTMS is wijziging van de hersenplasticiteit
door stimulatie van intrinsieke plasticiteitsmechanismen zoals synaptische
veranderingen door bevordering van langdurige potentiëring (LTP) of langdurige
depressie (LTD) (Klomjai, Katz, & Lackmy-Vallée, 2015). Facilitaire
stimulatieprotocollen, zoals hoogfrequente rTMS, versterken over het algemeen
excitatoire hersencircuits. Aan de andere kant zijn remmende protocollen, zoals
laagfrequente rTMS, over het algemeen gericht op remmende circuits en
downreguleren prikkelbaarheid en activiteit. In de afgelopen 15 jaar is een
specifiek rTMS-protocol, genaamd intermitted theta burst stimulation (iTBS),
veel gebruikt (Huang, Edwards, Rounis, Bhatia, & Rothwell, 2005). Voordelen van
dit protocol zijn dat het korter is dan het reguliere rTMS-protocol (190
seconden in plaats van 20 minuten). TBS-paradigma's hebben grote effectgroottes
en een aanvaardbare interinviduele variabiliteit in vergelijking met
traditionele rTMS-paradigma's (Huang et al., 2005).

TMS als potentiële cognitieve behandeling
rTMS is onderzocht voor onder andere motorisch en cognitief herstel na een
beroerte (Corti, Patten, & Triggs, 2012; Zhang et al., 2021). Veel studies
laten zien dat rTMS het globaal cognitief functioneren kan verbeteren (Q.-M.
Chen et al., 2021; H. Li et al., 2021; W. Li et al., 2022; Liu et al., 2020;
Lu, Zhang, Wen, & Sun, 2015; Tsai, Lin, Tsai, Kuo, & Lin, 2020; Wang et al.,
2021) en geheugenfuncties (J. Li et al., 2016; Lu et al., 2015; Yin et al.,
2020) na een beroerte. RTMS verbeterde ook het werkgeheugen en de uitvoerende
werkprestaties in vergelijking met shamstimulatie bij patiënten met traumatisch
hersenletsel (Ahorsu, Adjaottor, & Lam, 2021; Hoy et al., 2019). TMS wordt al
bijna 40 jaar gebruikt en is een algemeen door de FDA goedgekeurde en
geaccepteerde therapie voor de behandeling van psychiatrische stoornissen
(bijv. depressie) (Cohen, Bikson, Badran, & George, 2022). Er zijn
verschillende TMS-protocollen ontwikkeld en goedgekeurd door de FDA. De
dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), is gerelateerd aan
werkgeheugenprocessen, en daarom een veel voorkomend doelwit in die studies.



Veiligheid
De veiligheid van rTMS is goed bestudeerd en het algemene veiligheidsprofiel is
goed (Loo, McFarquhar, & Mitchell, 2008). In de studie van Bakker et al. (2015)
is in ruim 7912 stimulatieruns (4274 rTMS en 3638 iTBS runs) geen enkele aanval
of andere ernstige bijwerking aangetroffen. Een recente meta-analyse
rapporteerde dat een aanval tot nu toe slechts één keer is voorgekomen met TBS,
en het verklaart het ruwe risico op een aanval per sessie van 0,02%. Het totale
ruwe risico op milde bijwerkingen werd geschat op 1,1%, en deze bevindingen
waren vergelijkbaar met hoogfrequente rTMS-protocollen (Oberman, Edwards,
Eldaief, & Pascual-Leone, 2011).


rTMS en werkgeheugen beoordeeld met de N-back taak
De N-back taak is een veelgebruikte en valide taak om het werkgeheugen te
beoordelen. In de N-back taak wordt een proefpersoon een reeks stimuli
voorgelegd, en de taak bestaat erin aan te geven wanneer de huidige stimulus
overeenkomt met die van n stappen eerder in de reeks. De belastingsfactor n kan
worden aangepast om de taak moeilijker of minder moeilijk te maken.
Uitkomstvariabelen van de N-backtaak zijn nauwkeurigheid, reactietijden en
nauwkeurigheid van het werkgeheugen (d'). D' is het gestandaardiseerde verschil
tussen het gemiddelde van de verdeling van het aanwezige en het afwezige
signaal. Het voordeel van d' is dat het robuust is voor de responsbias.

rTMS-studies die de n-back prestaties in gezonde controles en
patiëntenpopulaties beoordelen, hebben gemengde resultaten laten zien (Boggio
et al., 2006; Esslinger et al., 2014; Teo, Hoy, Daskalakis, & Fitzgerald,
2011), Brunoni en Vanderhasselt (2014) voerden een systematische review en
meta-analyse uit naar verbetering van het werkgeheugen, gebaseerd op de n-back
taak, met niet-invasieve hersenstimulatie van de dorsolaterale prefrontale
cortex. Op basis van 14 experimenten vonden zij dat deelnemers (gezond en
mensen met schizofrenie) na het ontvangen van actieve rTMS in vergelijking met
degenen die schijnstimulatie kregen, sneller en nauwkeuriger waren op de N-back
taak met een middelgrote effectgrootte. Zij vonden ook dat niet-invasieve
hersenstimulatietechnieken een superieure verbetering lieten zien in klinische
populaties op de N-back taak.


single-case-experimental design (SCED)
Patiënten met cognitieve stoornissen na OHCA vormen een heterogene populatie.
Dit betekent dat zij verschillen op vele kenmerken, zoals cognitief
functioneren op de basislijn en de ernst en het type van de cognitieve
stoornis. Een klassieke klinische trial waarin groepen patiënten worden
vergeleken is daarom geen ideale studieopzet. Ten eerste wordt vanwege de
heterogeni

Doel van de studie
Dit is een proof-of-concept studie om de effecten van rTMS (iTBS protocol) op
het werkgeheugen van mensen met geheugenstoornissen na een hartstilstand in het
verleden te onderzoeken. We stellen een reeks single case experimental design
(SCED) studies voor om de causale relatie te bestuderen tussen een
gemanipuleerde onafhankelijke variabele (iTBS ja of nee) en onze
uitkomstvariabele (werkgeheugen) in een relatief klein aantal deelnemers.

Primaire doelstelling
Het primaire doel van deze studie is te testen of iTBS over de linker
dorsolaterale prefrontale cortex de accuraatheid van het werkgeheugen,
gedefinieerd als het percentage treffers min het percentage valse alarmen, op
de N-rug taak verbetert bij deelnemers met een werkgeheugenstoornis na een
hartstilstand.

Secundaire doelstellingen
- Het schatten van iTBS effecten op reactietijd (RT).
- Het schatten van iTBS effecten op het vermogen van een individu om signalen
te detecteren, uitgedrukt als veranderingen in gevoeligheid (d').

Deze studie zal bestaan uit single blinded replicated randomized SCED
withdrawal designs in negen deelnemers in het NIBS laboratorium van de
Universiteit Maastricht. Het interventiecontrast zal iTBS versus
schijnstimulatie zijn. De reden voor de schijnstimulatie is om placebo effecten
te mnimimaliseren. De studie zal worden opgesplitst in twee dagen. Tijdens de
eerste dag wordt bepaald of de potentiële deelnemer in aanmerking komt, wat
ongeveer 1 - 1,5 uur duurt. Op de tweede dag wordt het experiment uitgevoerd,
wat ongeveer 200 minuten duurt.

De deelnemer ontvangt sham iTBS. De deelnemer weet niet welk type stimulatie hij/zij ontvangt. Direct na de stimulatie wordt de deelnemer gevraagd gedurende 8-12 minuten de N-back taak uit te voeren op een computer, met een kleine pauze van 30 seconden na elke 2 minuten. Hierna kan de deelnemer ongeveer 45 minuten rusten (zorg ervoor dat er minstens 50 minuten zit tussen de stimulatie en de volgende N-back-sessie). De deelnemer kan tijdens deze pauze zijn/haar persoonlijke ontspannende activiteit doen. Vervolgens wordt dezelfde procedure herhaald met actieve, sham en actieve iTBS. De totale tijd van de experimentele sessie zal ongeveer 200 minuten bedragen.

Potentiële risico's: De potentiële risico's zijn de bijwerkingen van TMS,
waaronder veel voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn, ongemak van de hoofdhuid,
tintelingen of trillen van de gezichtsspieren, en licht in het hoofd. Ernstige
bijwerkingen zijn zeer zeldzaam en kunnen zijn: toevallen.

Potentieel voordeel: De prestaties van het werkgeheugen kunnen worden
verbeterd.