Multicenter, open-label, gecontroleerde, parallelle armen klinische studie naar de prestaties van SGM-101, een fluorochroom-gelabeld anti-carcino-embryonaal antigeen (CEA) monoklonaal antilichaam, voor patiënten met lokaal gevorderd of teruggekeerd rectumcarcinoom die een curatieve operatie ondergaan.

In het volgende decennium ontwikkelen jaarlijks ongeveer 5000 patiënten
rectumkanker. de behandeling van lokaal gevorderde en lokaal recidiverende
rectumkanker is geëvolueerd van een louter chirurgische benadering naar een
multimodaliteits behandelstrategie. Chirurgie blijft echter de hoeksteen van de
behandeling. Aangezien een onvolledige resectie (R +) geassocieerd is met hoge
lokale recidiefpercentages en verminderde ziektevrije en algehele overleving,
is het bereiken van een resectie met duidelijke marges (R0) de sleutel.
Bovendien is het onderscheid tussen tumorrestanten en fibrotisch weefsel,
veroorzaakt door neoadjuvante behandeling, vaak moeilijk met preoperatieve
beeldvorming (zoals MRI) en peroperatieve visuele en tactiele feedback.
Het middel dat in dit onderzoek zal worden bestudeerd, is SGM-101, een
CEA-specifiek antilichaam geconjugeerd met een NIR-emitterend deel ontwikkeld
door SurgiMab (Montpellier, Frankrijk). De hypothese is dat, na pre-operatieve
IV toediening van SGM-101 bij patiënten met (terugkerende) rectale kanker,
SGM-101 zich zal binden aan CEA die kankercellen tot expressie brengt en deze
cellen vervolgens kunnen worden gevisualiseerd met een NIR fluorescente
beeldvormingssysteem, waardoor de kans wordt vergroot van volledige resectie en
extra resecties.
Near-infrared fluorescentie geleide oncologische chirurgie (FGOS) met behulp
van een tumorspecifieke tracer (SGM-101) ontwikkeld door Surgimab kan
waardevolle intra-operatieve informatie verschaffen over tumorlocatie en
extensiviteit, die moeilijk te detecteren kan zijn met conventionele visuele en
tactiele feedback. Daarom zou deze informatie kunnen helpen bij
intra-operatieve besluitvorming en daarmee complete resectiemarges en minder
uitgebreide operaties bevorderen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510768-21-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Deze studie heeft als doel na te gaan of fluorescentie geleide chirurgie
uitgevoerd met SGM-101 de R0 resectieratio's kan verbeteren en het mogelijk
maakt om extra kwaadaardig weefsel te vinden in lokaal gevorderde en
recidiverende rectumkanker, of om een **"positieve" verandering in chirurgisch
plan of postoperatief management te bereiken.

Dit is een nationale fase III, multicenter, open label klinische studie naar de
prestaties van SGM-101, een fluorochroom-gelabeld anti-carcino-embryonaal
antigeen (CEA) monoklonaal antilichaam, voor de afbakening van lokaal
gevorderde en recidiverende rectumkanker. Patiënten zullen worden gevolgd voor
een totale duur van twee jaar.

De voorgestelde dosis is 10 mg, welke intraveneus toegediend wordt gedurende 30 minuten 4 (+/- 1) dagen voorafgaand aan de operatie. Tijdens de operatie zal een fluorescente beeldvormingssysteem worden gebruikt om tumorweefsel intraoperatief zichtbaar te maken.

De kwesties van mogelijke zorg met het gebruik van de SGM-101 en het
bijbehorende beeldvormingssysteem zijn:
- Bijwerkingen van SGM-101.
- falen om te binden aan CEA receptoren;
- Fading van de chromofoor (fotobleking);
- onvermogen om SGM-101 te exciteren of om emissie te registreren;
- Aanwezigheid van een camera in de operatiekamer;
- Fototoxiciteit van de lichtbron;
- Niet-specificiteit van lokalisatie;

Op basis van de ervaring met SGM-101 en andere fluorescente stoffen kan niet
worden uitgesloten dat er bijwerkingen, zoals overgevoeligheidsreacties, kunnen
optreden. De binding van anti-CEA-antilichamen aan hun doelwit heeft echter
niet tot gevolg dat de activering van celsignaleringsroutes en radioactief
gemerkt anti-CEA-antilichaam in de 9 gebruiksjaren nadelige effecten
veroorzaakte, wat suggereert dat toxiciteit geassocieerd met het gebruik ervan
minimaal is. Desalniettemin zal SGM-101 worden toegediend onder toezicht van
een arts met maatregelen om mogelijke bijwerkingen aan te pakken.

Er is tot nu toe geen bewijs voor het falen van SGM-101 om te binden aan CEA in
preklinische modellen, dus dit blijft een theoretische zorg. Mogelijke
mechanismen zijn een competitief antagonisme met een ander ligand of een
verandering in het molecuul of de receptor om de binding te belemmeren.

Zoals bij alle chromoforen zal excitatie door geschikte golflengte van licht
resulteren in moleculaire activering waarbij een andere golflengte van licht
wordt uitgezonden. Dit is een actief proces dat de prikkelbaarheid van het
molecuul verandert en leidt tot fotobleken. Omdat wit licht alle golflengten
van licht bevat, kan langdurige blootstelling aan ruimtelicht ook leiden tot
bleken. Blootstelling aan de excitatielichtbron, bijvoorbeeld een laser of
LED-bron, zal tijdens de procedure worden beperkt.

Het risico dat het beeldvormingssysteem SGM-101 niet zal exciteren of een beeld
na emissie opneemt is minimaal. Een externe bron van SGM-101 kan worden
gebruikt om te controleren of het systeem werkt. In het geval van een dergelijk
falen, gaat de chirurg door zoals hij / zij zou hebben gedaan zonder het
systeem.

Zoals bewezen met uitgebreide kennis van het Leids Universitair Medisch Centrum
en het onderzoeksteam van Catherina Hospital Eindhoven, is de aanwezigheid van
een camerasysteem in de operatiekamer niet nieuw en zou het weinig problemen
opleveren bij het handhaven van een steriel veld. In dit geval wordt de camera
in eerste instantie gebruikt voorafgaand aan chirurgische excisie om de
lokalisatie van tumoren en re-excisie vast te leggen. Als zodanig hoeft het
tijdens de procedure niet als last te worden ervaren. Standaard
ziekenhuisprocedures om te zorgen voor sterilisatie van de apparatuur zullen
worden gebruikt.

Er is beperkte kans op fototoxiciteit van elke lichtbron. De mate van risico
hangt samen met het vermogen van de straal en de mate van blootstelling. Het
vermogen van de bundel in dit onderzoek is laag en de potentiële fototoxiciteit
is verwaarloosbaar. Er zijn geen bijwerkingen gemeld bij dit systeem of
soortgelijke systemen.

Hoewel SGM-101 specifiek lijkt te worden gelokaliseerd in colorectale
carcinomen, bestaat de mogelijkheid dat sommige patiënten CEA-negatieve tumoren
zullen hebben en niet zullen profiteren van het gebruik van dit middel. De
CEA-expressie van rectumcarcinomen is misschien niet bekend voor de operatie,
maar de meeste patiënten (> 90%) zullen waarschijnlijk CEA-uiten hebben.

In dit protocol stellen we verschillende stappen voor om onnodige
weefselresectie en daaropvolgende mogelijke bijwerkingen te voorkomen.
Resecties vinden alleen plaats als dit zowel chirurgisch haalbaar is als
klinisch significant zoals beoordeeld door de chirurg. Bovendien, in geval van
onenigheid tussen klinische inspectie en NIR-fluorescentiebeeldvorming, zal het
mogelijk zijn om een **vriescoupe te verkrijgen voor ad-hoc histopathologische
beoordeling naar goeddunken van de chirurg.

Ondanks deze voorzorgsmaatregelen kan een bijwerking die wordt veroorzaakt door
onnodige resectie van het weefsel nog steeds optreden. Het is belangrijk om te
beseffen dat de potentiële bijwerkingen van onnodige weefselresectie niets
anders zijn dan complicaties die worden verwacht tijdens standaardresecties
voor colorectale kanker.

Een onnodige resectie van het weefsel wordt gedefinieerd als resectie van
vermoedelijk kwaadaardig weefsel (hetzij door inspectie van het witte licht of
nabij-infraroodinspectie), bevestigd door de patholoog als niet-kwaadaardig
weefsel. Dit maakt een noodzakelijke resectie van het weefsel: resectie van
vermoedelijk kwaadaardig weefsel (hetzij door inspectie van het witte licht of
nabij-infraroodinspectie), bevestigd door de patholoog als kwaadaardig weefsel.

Volgend op deze twee definities, kan een onnodige resectie optreden tijdens
conventionele (zonder SGM-101 / NIR-inspectie) chirurgie en in onze
experimentele groep. Zoals hierboven vermeld, zijn bijwerkingen veroorzaakt
door een onnodige resectie hetzelfde als bijwerkingen van noodzakelijke
resecties. Zoals bloeden (uit het wondbed), holle orgaanperforatie en infectie
op de plaats van de operatie.

De mogelijke voordelen van SGM-101-kankerbeeldvorming bij colorectale kanker
zijn:
- Verbeterde stadiëring van de tumor;
- Differentiatie tussen tumor en fibrose waardoor preventie van onnodige
verwijdering van niet-tumorweefsel mogelijk is
- Verwijdering van meer laesies, anders onzichtbaar voor het blote oog;
- Intra-operatieve detectie van irradicale resectie (marges) en aldus
re-resectie en adequate toepassing van IORT mogelijk te maken