Een fase 1b/2a, open-label onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van EP-104IAR bij volwassenen met eosinofiele oesofagitis (RESOLVE)

Eosinofiele oesofagitis (EoE) is een zeldzame, chronische, immuun gemedieerde
ziekte die wordt gekenmerkt door ontsteking en de accumulatie van grote
aantallen eosinofielen in het epitheel van de slokdarm.

Het onderzoeksgeneesmiddel (IMP), EP-104IAR (injecteerbare suspensie van
langwerkend fluticasonpropionaat [FP]), wordt ontwikkeld om pijn en ontsteking
te behandelen bij patiënten met de diagnose EoE. EP-104IAR is bedoeld om het
geneesmiddel gestaag af te geven op de injectieplaats, waarbij de lokale
concentraties op de plaats worden gehandhaafd en de systemische blootstelling
aan FP wordt geminimaliseerd.
Het actieve ingrediënt in EP-104IAR, FP, is een synthetisch getrifluoreerd
corticosteroïde met een krachtige ontstekingsremmende werking. Het heeft een
hoge selectiviteit voor de glucocorticoïdreceptor en heeft weinig activiteit
bij andere steroïdereceptoren. FP is meer lipofiel dan budesonide en
triamcinolonacetonide (TCA) en heeft één van de hoogste affiniteiten voor de
glucocorticoïdreceptor, en de laagste dissociatiesnelheid. In vitro-tests voor
ontstekingsremmende activiteit hebben aangetoond dat FP krachtiger is dan
andere corticosteroïden, zoals beclomethasondipropionaat, budesonide, TCA en
mometasonfuroaat. Dierstudies naar systemische reacties op verschillende
corticosteroïden hebben aangetoond dat FP minder krachtig of equipotent is in
vergelijking met beclomethasondipropionaat, fluocinolonacetonide en
betamethasonalcohol in zijn vermogen om thymusinvolutie,
hypothalamus-hypofyse-bijnierasonderdrukking en/of bijnieratrofie op te wekken.
De farmacologische activiteit, absorptie, distributie, metabolisme,
uitscheiding en bijwerkingen van FDP zijn bekend wanneer het wordt toegediend
als een product voor inhalatie.

Fluticasonpropionaat is momenteel goedgekeurd door de FDA, EMA, Health Canada
en andere regelgevende instanties voor de behandeling van ontstekingseffecten
die verband houden met astma, COPD, rhinitis en dermatologische aandoeningen.

EP-104IAR is momenteel ook in ontwikkeling om pijn te behandelen bij patiënten
met de diagnose artrose (OA). Er loopt een klinische fase 2-studie om de
veiligheid en werkzaamheid van een enkele dosis van 25 mg EP-104IAR bij
patiënten met artrose van de knie te evalueren.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516689-13-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstellingen van het onderzoek zijn als volgt:
• Het bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid, RP2D(*s) en dosisschema(*s)
van EP-104IAR
• Het bepalen van het farmacokinetische (FK) profiel van EP-104IAR

Een secundaire/verkennende doelstelling is:
• Het beoordelen van de werkzaamheid van EP-104IAR met betrekking tot de
ziekteactiviteit van eosinofiele oesofagitis (EoO) zoals gemeten aan symptomen,
endoscopie en histologie

EP-104IAR-102 is een fase 1b/2a-, open-label, multicentrisch,
dosis-escalatieonderzoek opgezet om meerdere soorten resultaten te verkennen,
waaronder klinische veiligheid, PK, endoscopische en histologische resultaten.
Zowel endoscopische als histologische beoordelingen worden centraal bepaald.
Volgens de planning worden er ongeveer 27 tot 33 volwassen deelnemers met een
voorgeschiedenis van histologisch bevestigde EoO met actieve symptomen
(gerapporteerd door patiënt) ingeschreven in het dosisescalatiedeel van dit
onderzoek. Er worden nog eens 10-24 deelnemers ingeschreven in 1 of 2 cohorten
voor dosisbevestiging met verdraagbare dosis(sen) om de aanbevolen RP2D(*s) te
identificeren.

Bij de uitgangswaarde (bezoek 2), in week 4 (bezoek 5) en week 12 (bezoek 7) of
bij vroegtijdige stopzetting (early discontinuation, ED) ondergaan alle
deelnemers een oesofagogastroduodenoscopie (OGD) met oesofageale biopten voor
endoscopische en histologische beoordeling. Bovendien ondergaan de deelnemers
die een totale dosis van > 40 mg krijgen in week 36 een OGD met
slokdarmbiopten. Voor dosisschema*s van 4-16 injecties worden er in totaal 16
biopten verkregen van 8 verschillende hoogtes langs de slokdarm op
kwadrantachtige wijze. Het aantal biopten zal worden verhoogd tot 20 (op 10
hoogtes langs de slokdarm) voor dosisschema*s van 20 injecties. Deelnemers
vullen bij bezoeken aan het ziekenhuis papieren vragenlijsten in om symptomen
van dysfagie en odynofagie te beoordelen. De veiligheid wordt gedurende het
hele onderzoek beoordeeld en er worden bloedmonsters afgenomen voor
veiligheids- en FK-beoordelingen van EP-104IAR.

Dosis-escalatie (en de-escalatie):

Deelnemers krijgen een dosis in cohorten van elk 3 deelnemers. Het eerste
cohort van 3 deelnemers krijgt submucosale injecties van 1 mg EP-104IAR op 4
verschillende locaties, wat een totale toegediende dosis van 4 mg EP-104IAR
oplevert.
Dosis-escalatie (of de-escalatie) in volgende cohorten wordt bepaald door de
commissie veiligheidsbewaking (Safety Monitoring Committee, SMC) met behulp van
een aanpassing van de traditionele oncologische 3+3-opzet. Dosis-escalatie (of
de-escalatie) is toegestaan, zodat bij elke stap een van de volgende 2 assen
kan worden verhoogd: het aantal injectielocaties; en de dosis geïnjecteerd per
locatie. Beide assen kunnen in één escalatie worden gewijzigd, op voorwaarde
dat slechts één as wordt verhoogd, bijvoorbeeld een hogere dosis per plaats op
een lager aantal injectieplaatsen. De SMC bepaalt of elk van de
dosis-escalatieschema*s toegestaan zijn na beoordeling van de geleverde
veiligheidsgegevens. De SMC kan als alternatief dosisescalatie (of
de-escalatie) aanbevelen naar een tussenliggende dosis die niet in tabel A
wordt weergegeven. Voor een tussentijdse dosisescalatie, bijv. naar 5
mg/locatie, zal de totale dosis niet hoger zijn dan wat zou worden bereikt met
een toegestane dosisescalatiestap, weergegeven in tabel A. De opdrachtgever
selecteert het dosisschema voor het volgende cohort op basis van de bepaling
van de SMC. Details van de mogelijke doseringsschema*s worden weergegeven in
tabel A.

Tabel A. Mogelijke dosisschema*s en totale toegediende dosis
1
mg/locatie 2,5 mg/locatie 4
mg/locatie 6 mg/locatie
Aantal injecties met EP-104IAR Totale dosis Totaal volume Totale dosis Totaal
volume Totale dosis Totaal volume Totale dosis Totaal volume
4 injectielocaties 4 mg 4 ml
10 mg 4 ml 16 mg 4 ml 24
mg 4 ml
8 injectielocaties 8 mg 8
ml 20 mg 8 ml 32 mg 8
ml 48 mg 8 ml
12 injectielocaties 12 mg 12 ml 30
mg 12 ml 48 mg 12 ml 72
mg 12 ml
16 injectielocaties 16 mg 16 ml 40
mg 16 ml 64 mg 16 ml 96
mg 16 ml
20 injectielocaties 20 mg 20 ml 50
mg 20 ml 80 mg 20 ml 120
mg 20 ml

Voor alle dosisniveaus bedraagt het toegediende volume per injectielocatie 1
ml; het EP-104IAR-poeder is samengesteld tot concentraties van 1 mg/ml, 2,5
mg/ml, 4 mg/ml of 6 mg/ml om aan de dosisvereisten te voldoen.

De maximale dosis EP-104IAR die per injectielocatie kan worden toegediend is 6
mg. De maximale totale dosis EP-104IAR die kan worden toegediend is 120 mg.

De beoordelingsperiode voor de dosisbeperkende toxiciteit (DLT) is 4 weken na
injectie. Na beoordeling van de gegevens na 4 weken voor elk cohort van 3
deelnemers, worden de onderstaande regels gevolgd:
• Als nul deelnemers een DLT (zie definities hieronder) vertonen, dan is
dosis-escalatie toegestaan in het volgende cohort.
• Als 1 van de 3 deelnemers een systemische DLT vertoont of 1 van de 3
deelnemers een lokale DLT vertoont, dan krijgt een tweede cohort van 3
deelnemers hetzelfde dosisschema. Van de in totaal 6 deelnemers op deze dosis:
o Als er in totaal 1 (van de 6) systemische DLT was:
* Escalatie is toegestaan, bij afwezigheid van beperkingen van lokale DLT*s.
o Als er 2 (van de 6) of meer systemische DLT*s waren:
* Escalatie van de totale dosis is voltooid.
* Verdere cohorten kunnen andere doseringsstrategieën uit tabel A bestuderen of
tussenliggende dosisniveau(s) aanbevolen door de SMC, bijv. 5 mg/locatie, niet
weergegeven in tabel A, die een totale dosis hebben die lager is dan het
huidige cohort.
* Bij afwezigheid van lokale DLT*s is er geen limiet voor de dosis per locatie
(behalve zoals beschreven in tabel A).
o Als er in totaal 1 (van de 6) lokale DLT was:
* Escalatie is toegestaan, bij afwezigheid van beperkingen van systemische
DLT*s.
o Als er 2 (van de 6) of meer lokale DLT*s waren:
* Escalatie van de dosis per locatie is voltooid.
* Verdere cohorten kunnen andere doseringsstrategieën uit tabel A bestuderen of
tussenliggende dosisniveau(s) aanbevolen door de SMC, bijv. 5 mg/locatie, niet
weergegeven in tabel A, die een dosis per locatie hebben die lager is dan het
huidige cohort.
* Bij afwezigheid van systemische DLT*s is er geen limiet voor het aantal
locaties (behalve zoals beschreven in tabel A).
• Als 2 of meer (van de 3) deelnemers een systemische DLT vertonen:
o Escalatie van de totale dosis is voltooid.
o Verdere cohorten kunnen andere doseringsstrategieën uit tabel A bestuderen of
tussenliggend(e) dosisniveau(s) aanbevolen door de SMC, bijv. 5 mg/locatie,
niet weergegeven in tabel A, die een totale dosis hebben die lager is dan het
huidige cohort.
o Bij afwezigheid van lokale DLT*s is er geen limiet voor de dosis per locatie
(behalve zoals beschreven in tabel A).
• Als 2 of meer (van 3) deelnemers een lokale DLT vertonen:
o Escalatie van de dosis per locatie is voltooid.
o Verdere cohorten kunnen andere doseringsstrategieën uit tabel A bestuderen of
tussenliggende dosisniveau(s) aanbevolen door de SMC, bijv. 5 mg/locatie, niet
weergegeven in tabel A, die een dosis per locatie hebben die lager is dan het
huidige cohort.
o Bij afwezigheid van systemische DLT*s is er geen limiet voor het aantal
locaties (behalve zoals beschreven in tabel A).

Wanneer dosis-escalatie is toegestaan:
• De beslissing (zonder enige beperkingen van het bovenstaande algoritme) om
ofwel het aantal centra ofwel de dosis per locatie te verhogen, kan worden
genomen op basis van histologische, FK- en veiligheidsgegevens.
• Op geen enkel moment mag een dosisverhogingsstap een verhoging zijn ten
opzichte van een eerder onderzocht cohort met meer dan 1 rij of kolom van de 2
ass

Bij aanvang ondergaan deelnemers een bovenste EGD in combinatie met behandelingstoediening, waarbij deelnemers submucosale injecties van EP-104IAR ontvangen. Toediening van het IMP zal in de kliniek worden gegeven. Na toediening van de behandeling worden alle deelnemers minimaal 2 uur geobserveerd. De mogelijke doseringsschema's worden hieronder weergegeven. 1 mg/locatie 2,5 mg/locatie 4 mg/locatie 6 mg/locatie Aantal injecties met EP-104IAR Totale dosis Totaal volume Totale dosis Totaal volume Totale dosis Totaal volume Totale dosis Totaal volume 4 injectielocaties 4 mg 4 ml 10 mg 4 ml 16 mg 4 ml 24 mg 4 ml 8 injectielocaties 8 mg 8 ml 20 mg 8 ml 32 mg 8 ml 48 mg 8 ml 12 injectielocaties 12 mg 12 ml 30 mg 12 ml 48 mg 12 ml 72 mg 12 ml 16 injectielocaties 16 mg 16 ml 40 mg 16 ml 64 mg 16 ml 96 mg 16 ml 20 injectielocaties 20 mg 20 ml 50 mg 20 ml 80 mg 20 ml 120 mg 20 ml Er zijn geen dosisaanpassingen toegestaan buiten de beschreven doseringsschema's.

Risico's verbonden aan EP-104IAR:
Het hoofdbestanddeel van onderzoeksmedicatie is fluticasonpropionaat (FP). FP
is een type geneesmiddel dat een corticosteroïde wordt genoemd. Deelnemers die
allergisch zijn voor corticosteroïden, of voor een van de ingrediënten in
onderzoeksmedicatie, kunnen niet deelnemen aan dit onderzoek.

De ingrediënten van studiemedicatie (fluticasonpropionaat en polyvinylalcohol)
worden al lange tijd bij mensen individueel gebruikt. In combinatie zijn deze
middelen alleen gebruikt als EP-104IAR en geïnjecteerd bij ongeveer 183 mensen
met artrose in de knie. De meest gemelde bijwerkingen in de vorige studie waren
verkoudheid, griep, buikgriep, hoofdpijn en artralgie (pijn in een gewricht).
Er werden geen ernstige risico's met betrekking tot EP-104IAR geïdentificeerd.
EP-104IAR wordt ook getest in een ander lopend onderzoek bij 300 deelnemers met
artrose in de knie. Als er nieuwe informatie uit dit onderzoek beschikbaar komt
terwijl u deelneemt aan dit onderzoek, zal de onderzoeks arts u hierover
informeren.

Wanneer FP via de neus of door inademing wordt ingenomen, zijn bijwerkingen
gemeld zoals een schorre stem, schimmel in de mond (orale candidiasis), astma,
long- en sinus-ontsteking, keelpijn, hoesten, bronchitis en hoofdpijn. Als u
lage schildklierhormoonspiegels (hypothyreoïdie) of een leverziekte (cirrose)
heeft, kunt u meer bijwerkingen krijgen van FP.

Aangezien EP-104IAR een corticosteroïd bevat, kan het risico's vergelijkbaar
zijn met andere corticosteroïdgeneesmiddelen. Niet alle patiënten zullen
bijwerkingen krijgen van corticosteroïden. Hoe vaak een bijwerking optreedt,
verschilt van persoon tot persoon en hangt af van de dosis, het type
corticosteroïde, hoe het wordt ingenomen en de duur van de behandeling. Sommige
bijwerkingen zijn ernstiger dan andere. Aangezien EP-104IAR slechts bij een
klein aantal mensen is gebruikt, is het niet bekend hoe waarschijnlijk of
onwaarschijnlijk het is dat u een of meer van deze bijwerkingen krijgt.

Het gebruik van corticosteroïden samen met andere medicijnen kan leiden tot
geneesmiddel-geneesmiddelinteracties (DDI's). DDI's treden op wanneer het nemen
van 2 (of meer) geneesmiddelen samen resulteert in mogelijke veranderingen in
de effecten (zowel goed als slecht) van 1 of beide geneesmiddelen en kan
mogelijk bepaalde bijwerkingen veroorzaken. Bij het gebruik van
corticosteroïden kunt u interacties hebben met andere medicijnen. U moet zich
bewust zijn van de interacties van het geneesmiddel dat u gebruikt.
• Het gebruik van medicijnen die sterke CYP3A4-remmers zijn (bijv. Ritonavir,
atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir,
saquinavir, ketoconazol, telitromycine) wordt niet aanbevolen omdat verhoogde
systemische bijwerkingen (wat bijwerkingen die het hele lichaam beïnvloeden
betekent) van corticosteroïden kunnen optreden.
• Vaccins zijn producten die het immuunsysteem van een persoon trainen om een
bepaalde ziekte te bestrijden waarmee het nog niet eerder in contact is gekomen
door de infectieuze bacteriën of virussen na te bootsen die de ziekte
veroorzaken. Vaccins zijn ontworpen om ziekte te voorkomen, in plaats van een
ziekte te behandelen als je hem eenmaal hebt opgelopen. Corticosteroïden kunnen
voorkomen dat het immuunsysteem van uw lichaam correct reageert op het vaccin.
Corticosteroïden kunnen de weerstand van uw lichaam verlagen en het vaccin
werkt mogelijk niet zo goed, of u krijgt mogelijk de ziekte die het vaccin zou
moeten voorkomen.


Mogelijke bijwerkingen van corticosteroïden in het lichaam buiten de slokdarm:
Er kan een tijdelijke verhoging van de bloedsuikerspiegel optreden die diabetes
kan veroorzaken of verergeren. Voor mensen met hoge bloeddruk kan er tijdelijk
een verhoogde bloeddruk zijn. Injectie van een corticosteroïd gaat soms gepaard
met een blozende reactie van het gezicht en het bovenlichaam, glaucoom
(verhoogde druk in de ogen), cataractvorming (troebeling van de lens van een of
beide ogen), vochtretentie waardoor de benen gezwollen zijn,
stemmingswisselingen en slapeloosheid.

Zelden zijn injecties met corticosteroïden in verband gebracht met een
tijdelijk gevoel van gevoelloosheid en zwakte in de ledematen. Ook zijn
injecties met corticosteroïden zelden in verband gebracht met aandoeningen die
het vermogen van het lichaam beperken om infecties te bestrijden of om te gaan
met stressvolle situaties (bijv. tijdens een operatie of ziekte), die een lage
bloeddruk, veranderingen in gewicht en vetophopingen of een allergische reactie
veroorzaken. Deze zeldzame gebeurtenissen kunnen mogelijk levensbedreigend zijn.

Mogelijke bijwerkingen van geïnjecteerde corticosteroïden specifiek voor de
slokdarm zijn momenteel niet bekend.

Risico's verbonden aan studieprocedures/tests:
Afname van bloedmonsters
• Pijn, blauwe plekken en/of bloedingen op de plaats waar de naald in uw ader
komt.
• Sommige mensen voelen zich licht in het hoofd of vallen flauw.
• In zeldzame gevallen kan bloedafname leiden tot zwelling en/of infectie van
de ader.

Zwangerschapstest
Zwangerschapstesten kunnen een zwangerschap vinden waarvan u niet op de hoogte
was.

HIV-test
Bij hiv-tests kunnen hiv-infecties worden gevonden waarvan u niet op de hoogte
was.
Urineonderzoek
Urinetests kunnen een infectie of bewijs van een onderliggende
gezondheidstoestand vinden waarvan u niet op de hoogte was.

ACTH-stimulatietest
Bijwerkingen treden meestal op binnen 30 minuten na de ACTH-injectie en
omvatten:
• Pijn, blauwe plekken en/of bloedingen op de plaats waar de naald uw spier of
ader binnendringt.
• Misselijkheid, braken, angst, zweten, duizeligheid, snelle of onregelmatige
hartslag en blozen in het gezicht.
• Jeukende huid, roodheid en zwelling en/of infectie op de injectieplaats.
• Licht gevoel in het hoofd of flauwvallen, hoofdpijn, ernstige duizeligheid,
wazig zien, huiduitslag, ernstige zwelling van gezicht, lippen, tong of andere
delen van het lichaam, moeite met ademhalen en onregelmatige hartslag (zeldzaam)
• Allergische reacties (zelden)

Esophagogastroduodenoscopie (EGD)
• Keelpijn (vaak).
• Aanhoudende bloeding na biopsie (indien genomen) (minder vaak).
• Bijwerkingen zoals slaperigheid na sedativa of pijnstillers (minder vaak) of
aspiratiepneumonie, een infectie van de longen (zeer zeldzaam).
• Perforatie (een gaatje) van de slokdarmspier (zeldzaam). Een operatie kan
nodig zijn als er een perforatie optreedt (zeldzaam).

EP-104IAR injectie
Er kunnen lichte bloedingen, infectie en perforatie (een gaatje) van de
slokdarmspier optreden die verband houden met de injecties.
Slokdarmbiopsie
• Aanhoudende bloeding na biopsie of poliepverwijdering (indien genomen) kan
optreden.
• Bij elk van de 3 bezoeken worden maximaal 16 monsters genomen.
• Biopsieresultaten kunnen een kanker van de slokdarm identificeren waarvan u
niets afwist.
Video-opname tijdens de EGD-procedure
• Er wordt geen ongemak/risico verwacht van de video-opname.
• Videobeelden worden geïdentificeerd aan de hand van het
onderzoeks-identificatienummer. Er bestaat een kans dat de videobeelden u per
ongeluk identificeren. Dit is echter niet de verwachting.