De ANZadapt studie: een studie naar het resultaat van patiëntspecifieke aangepaste versus continue abiraterone of enzalutamide bij gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom.

Ondanks snelle ontwikkeling van veelbelovende en in eerste instantie effectieve
behandeling voor kanker, is het optreden van resistentie tegen behandeling
onvermijdelijk bij bijna alle patiënten met uitgezaaide kanker. Intra-tumor
heterogeniteit en een ontwikkelende aanpassing van de tumor onder selectiedruk
zijn de hoofdingrediënten voor resistentie tegen behandeling. Klinisch
progressieve ziekte komt aan het licht als reeds bestaande resistente cel
populaties fors kunnen groeien. Het blijft de overheersende filosofie in de
medische oncologie om de maximale dosis te geven en door te behandelen tot
manifeste progressieve ziekte. Uitgaand van evolutionaire principes kan dit een
onverstandige strategie zijn, omdat het de resistente cellen sterk selecteert
en potentiële competitie elimineert. Uitgaand van evolutionaire principes zijn
de moleculaire mechanismen van resistente een voordeel onder de selectiedruk
van behandeling, maar kan dit de evolutionaire fitheid van de kankercellen
negatief beïnvloeden als de behandeling wordt gestopt. Derhalve stellen we dat
het tijdig pauzeren van behandeling, dus voordat alle kankercellen die gevoelig
zijn voor de behandeling geëlimineerd zijn, toestaat dat overgebleven
kankercellen die gevoelig zijn voor behandeling opnieuw groeien. Zij winnen dan
de concurrentiestrijd van evolutionair minder fitte kankercellen, waardoor het
ontstaan van falen van behandeling vertraagd wordt. Hormonale behandeling met
enzalutamide (ENZ) en abirateron acetaat (AA) bij gemetastaseerd
castratie-resistente prostaatkanker is om verschillende redenen een zeer
geschikte behandeling om deze theorie te testen. Allereerst is het monitoren
van de behandeling door het bepalen van PSA een simpel, goedkoop en nauwelijks
invasief onderzoek. Ten tweede wordt behandeling met ENZ en AA over het
algemeen goed verdragen en wordt de behandelduur niet verkort door cumulatieve
toxiciteit, wat de mogelijkheid biedt voor langdurige patiënt specifieke
aangepaste behandeling op geleide van PSA respons. Ten derde is er voor
behandeling met AA bij patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom een pilot
studie verricht met veelbelovende resultaten. Een retrospectieve analyse
suggereert dat er mogelijk voordelen in uitkomsten zijn bij patiënten die ENZ
intermitterend gebruikt hebben. Desalniettemin is een prospectieve,
gerandomiseerde studie nodig om de hypothese te testen.

Het primaire doel is om te onderzoeken of patient specifieke aangepaste
behandeling met AA/ENZ leidt tot een langere tijd tot tijd tot therapiefalen
(TTTF) tijdens behandeling, vergeleken met continue behandeling met AA/ENZ. Het
secundaire/tertiaire doel is om te onderzoeken of patiënt specifieke aangepaste
behandeling met AA/ENZ leidt tot een langere tijd tot PSA progressie (TTPP)
tijdens behandeling, langere tijd tot radiologische progressie (rPFS), betere
overall survival, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en minder kosten.
Ook wordt onderzocht of de patiënt specifieke aangepaste behandeling praktisch
uitvoerbaar is en acceptabel is voor patiënten.

Een internationale, multicenter, open-label gerandomiseerde fase II klinische
trial.

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd tussen de controle arm en de experimentele arm. In de controle arm krijgen patiënten standaard continue behandeling met AA/ENZ tot er aan de criteria voor therapiefalen wordt voldaan. In de experimentele arm krijgen patiënten behandeling met AA/ENZ totdat een daling van 50% of meer van het PSA ten opzichte van het PSA van voor de start van de behandeling optreedt. Zodra dit bereikt is, wordt de behandeling gepauzeerd. Patiënten worden elke maand gecontroleerd met onder andere het meten van de concentratie PSA. De behandeling met AA/ENZ wordt hervat als het PSA tot of boven het niveau van het PSA voor start van de behandeling stijgt. De behandeling met AA/ENZ zal opnieuw gepauzeerd worden als het PSA 50% of meer daalt ten opzichte van het PSA voor start van de behandeling. Deze pauze/herstart cyclus van individuele precieze aangepaste behandeling zal herhaald worden zolang de patiënt hiermee akkoord gaat, de behandeling verdraagt en dit veilig is. Patiënten die geen daling van 50% of meer van het PSA bereiken na het (her)starten van AA/ENZ blijven doorgaan met de behandeling tot er wordt voldaan de criteria voor therapiefalen.

Gebaseerd op het bestaande bewijs verwachten we dat de behandeling in de
experimentele arm zal leiden tot een betere radiologische progressievrije
overleving vergeleken met de standaard continue behandeling. Als de hypothese
niet klopt, is een potentieel risico van de studie dat de behandeling in de
experimentele arm leidt tot een slechtere radiologische progressievrije
overleving vergeleken met de standaard arm. Uitgaand van de onderliggende
theorie en de resultaten van niet-gerandomiseerde en retrospectieve studies
schatten we in dat het erg onwaarschijnlijk is dat de behandeling in de
experimentele arm leidt tot slechtere resultaten dan de standaardbehandeling.