Een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch, wereldwijd fase 3-onderzoek naar monalizumab of placebo in combinatie met cetuximab bij proefpersonen met terugkerend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals dat eerder werd behandeld met een immuun checkpoint remmer (INTERLINK-1)

Over het algemeen blijven de resultaten bij patiënten met R/M SCCHN slecht en
zullen de meeste patiënten uiteindelijk ziekteprogressie ervaren en
uiteindelijk aan de ziekte overlijden.
Voor 1L-behandeling van R/M SCCHN is de combinatietherapie van cetuximab plus
platina en 5-FU gevolgd door cetuximab tot progressie of intolerantie
(EXTREME-regime) de standaardbehandeling in de Europese Unie en de VS. In de
klinische praktijk worden andere afzonderlijke middelen of combinaties van
doubletten, zoals een taxaan of cisplatine plus cetuximab, soms ook gebruikt
als 1L-behandeling voor R/M SCCHN wanneer patiënten niet fit genoeg zijn voor
het EXTREME-regime.

SCCHN creëert, net als veel andere maligniteiten, een zeer immunosuppressieve
omgeving en is vatbaar voor therapeutische interventie met immuunmodulerende
middelen. Onlangs ontving de PD-1-remmer pembrolizumab goedkeuring van de
Amerikaanse FDA als: (i) een enkelvoudig middel voor de behandeling van 1L van
patiënten met gemetastaseerd of met inoperabel, recidief SCCHN bij wie de
tumoren PD L1 tot expressie brengen of (ii) in combinatie met platina en 5- FU
voor de 1L-behandeling van patiënten met gemetastaseerd of met inoperabele,
recidiverende SCCHN.

Patiënten die vooruitgang boeken of intolerant zijn voor 1L-therapie, worden
doorgaans behandeld met cetuximab als enkelvoudig middel, chemotherapie met
enkelvoudig middel of sinds kort met PD 1-remmers.

Cetuximab bleef gedurende een decennium het enige geneesmiddel dat geïndiceerd
was voor de behandeling van patiënten met R/M SCCHN die vorderden na
platinabehandeling.
In 2016 heeft de Amerikaanse FDA goedkeuring verleend aan pembrolizumab en een
andere PD-1-remmer nivolumab bij patiënten met R/M SCCHN met ziekteprogressie
op of na platinatherapie.
Behandeling voor patiënten met R/M SCCHN die vorderen na ontvangst van een
PD-1-remmer in monotherapie of pembrolizumab in combinatie met
platina-chemotherapie, in de 1L- of tweedelijnsinstelling is niet duidelijk
gedefinieerd. Aangezien momenteel geen behandelstrategieën in de context van
immunotherapie-refractaire ziekten worden goedgekeurd of uniform worden
aangenomen door de medische gemeenschap, is een voorgestelde aanpak om een **
patiënt met R/M SCCHN in te schrijven voor een klinisch onderzoek naar
combinatie van immunotherapie.

Humaan leukocytenantigeen E (HLA-E) komt tot expressie op tumorcellen bij 78%
tot 86% van de patiënten met SCCHN. HLA-E is het ligand van de CD94 /
NKG2A-receptoren die worden aangetroffen op NK-cellen en CD8 + T-cellen in een
verscheidenheid aan tumortypen, waaronder SCCHN.
De interactie van HLA-E met CD94 / NKG2A-receptor resulteert in de remming van
NK-cel en cytotoxische T-lymfocyten-afhankelijke tumorlysis en kan een
significant immuun-ontsnappingsmechanisme van tumorcellen vertegenwoordigen.
Monalizumab is een monoklonaal antilichaam dat specifiek de functie van CD94 /
NKG2A bindt en blokkeert.
Cetuximab is een monoklonaal antilichaam dat specifiek is gericht tegen de
EGFR. De EGFR is een belangrijke regulator van celgroei en differentiatie. EGFR
richten is een belangrijke behandelingsmodaliteit voor hoofd-halskankers.
Verschillende onderzoeken hebben gesuggereerd dat ADCC-activiteit belangrijk is
voor de klinische werkzaamheid van cetuximab en afhankelijk is van
EGFR-expressie van het tumorceloppervlak.

Monalizumab zal naar verwachting de cetuximab-afhankelijke NK-cel-gemedieerde
ADCC-activiteit verhogen, wat vervolgens zou kunnen leiden tot een groter
klinisch voordeel.

Een gedetailleerde beschrijving van de chemie, farmacologie,
werkingsmechanisme, werkzaamheid en veiligheid van monalizumab en cetuximab
wordt gegeven in de Monalizumab IB en cetuximab (ERBITUX®) huidige Amerikaanse
PI of lokaal label.

De studie zal het effect van monalizumab en cetuximab (groep A) ten opzichte
van placebo en cetuximab (groep B) vergelijken volgens beoordeling van algemene
overleving (OS) bij HPV-ongerelateerde deelnemers.

De formele statistische analyse zal worden uitgevoerd om de volgende
hoofdhypothesen voor monalizumab plus cetuximab (arm A) of placebo plus
cetuximab (arm B) te testen:
• H0: geen verschil tussen arm A en arm B
• H1: verschil tussen arm A en arm B

De studie is gepowered om superioriteit in het OS-voordeel van Arm A versus Arm
B aan te tonen bij HPV-ongerelateerde deelnemers met R/M SCCHN die eerder waren
behandeld met een ICI.
Er zullen twee geplande tussentijdse analyses en één futiliteits analyse voor
het onderzoek zijn.

De studie D7310C00001 is een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische,
wereldwijde fase 3-studie ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van
monalizumab of placebo in combinatie met cetuximab bij patiënten met R/M SCCHN
die niet ontvankelijk zijn voor genezende behandeling en die eerder behandeld
werden met op platina gebaseerde chemotherapie en een ICI, ongeacht de volgorde
van deze behandelingen.

Ongeveer 624 in aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd in een
verhouding van 2: 1 naar een van de volgende behandelarmen:
• Arm A (n = 416): monalizumab en cetuximab
• Arm B (n = 208): placebo en cetuximab

Ongeveer 624 in aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van 2: 1 naar een van de volgende behandelarmen. • Arm A (n = 416): monalizumab iv 750 mg Q2W en cetuximab 400 mg / m2 iv startdosis gevolgd door 250 mg / m2 iv Q1W, volgens label • Arm B (n = 208): placebo iv Q2W en cetuximab 400 mg / m2 iv startdosis gevolgd door 250 mg / m2 iv Q1W, volgens label Deelnemers worden gestratificeerd door het volgende: • Status van humaan papillomavirus (OPC HPV-positief of OPC HPV-negatief / niet-OPC), • Wereldgezondheidsorganisatie / ECOG PS (0 of 1), en • Aantal eerdere therapielijnen in de R/M-instelling (1 of 2)

Patiënten worden gedurende het hele onderzoek onderworpen aan de volgende
beoordelingen:
- Anamnese (bij screening, ook medische voorgeschiedenis)
- Lichamelijk onderzoek
- HPV status voor OPC deelnemers
- ECOG performance status
- Vitale functies (bloeddruk, hartslag, lichaamstemperatuur en ademhalingsritme)
- Lichaamsgewicht meting
- CT scan met IV contrast - MRI
- ECG
- bloed- en urine onderzoek
- vragenlijsten (in het ziekenhuis, met een tablet) (EORTC QLQ-C30, EORTC
QLQ-H&N35, EQ-5D-5L, PGIS, PRO-CTCAE, PGI-TT + optioneel SPFQ)
- zwangerschapstest wanneer van toepassing
- AE/SAE beoordeling
- medicatie toediening
- afname biopt (nieuw of <3 maanden oud)

Bloedingen zijn gemeld bij maximaal 10% of meer bij patiënten met
hoofd-halskanker. Het is nog niet bekend of het risico op bloedingen bij de
experimentele behandeling hoger of lager zou zijn dan bij standaardtherapie.

Monalizumab :
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij tussen 1 van de 1000 en 1 van de 100
mensen):
*infusie gerelateerde reactie*: griepachtige verschijnselen of allergische
reacties kort na of binnen een paar uur na het ontvangen van medicijnen met
volgende symptomen: blozen, uitslag, koorts, rillingen, koude rillingen of
kortademigheid.
Zelden kunnen auto-immuunreacties optreden. De reacties kunnen mild en
tijdelijk zijn, maar ze kunnen ook ernstig en permanent zijn.

Combinatie van monalizumab en cetuximab: Tot op heden zijn er geen aanwijzingen
dat monalizumab of cetuximab elkaars risico's verhogen wanneer ze samen worden
gegeven.

Cetuximab: zeer vaak voorkomende bijwerkingen: milde of matige infusiereactie,
acne en huidslag, ontsteking van het slijmvlies, verhoogde bloed leverenzymen,
laag magnesiumgehalte in het bloed. Vaak voorkomende bijwerkingen: ernstige
infusiereactie, vermoeidheid, uitdroging, hoofdpijn, diarree, misselijkheid,
braken, verlies van eetlust, verlaging van calciumgehalte in het bloed,
conjunctivitis

De bijwerkingen kunnen varieren van mild tot ernstig of in enkele gevallen
zelfs levensbedreigend zijn. In het onderzoek zijn condities ingebouwd om de
bijwerkingen die ernstig kunnen verlopen zo vroeg mogelijk te signaleren.

Ook de studieprocedures kunnen klachten veroorzaken, zoals:
- pijn of bloeduitstorting door bloedafname
- uitslag door stickers bij het ECG
- gezondheidsrisico's door bestraling of CT-scan / MRI