Een open-label verlengingsonderzoek ter beoordeling van de veiligheid op lange termijn van KVD900, een orale plasmakallikreïneremmer, voor behandeling van angio-oedeemaanvallen naar behoefte bij adolescente en volwassen patiënten met erfelijk angio-oedeem type I of II

Terugkerende zwelling bij patie*nten met HAE is voornamelijk een gevolg van
overmatige vorming van bradykinine als gevolg van ontregelde plasmakallikrei*ne-
activiteit. Daarom is remming van plasma-kallikrei*ne-activering naar voren
gekomen als een doelwit voor de behandeling van HAE. Behandeling met
ecallantide, een specifieke remmer van plasmakallikrei*ne die subcutaan wordt
toegediend, leidde bijvoorbeeld tot significant betere scores voor
behandelingsresultaten in vergelijking met placebo. Het is aangetoond dat de
orale kleinmoleculige remmer van plasma-kallikrei*ne berotralstat en het
plasma-kallikrei*ne monoklonale antilichaam lanadelumab het aantal aanvallen
bij HAE-patie*nten verlaagt in vergelijking met placebo, wat de rol benadrukt
die plasma-kallikrei*ne speelt bij deze ziekte. In een reeks niet-klinische
experimenten is aangetoond dat KVD900 een selectieve remmer van
plasmakallikrei*ne is. Deze activiteit werd bevestigd in een afgreonde studie
(KVD900-101) van KVD900 bij gezonde vrijwilligers met dosisniveaus tot 600 mg.
Binnen 1 uur na dosering was de gemiddelde bescherming van de splitsing van
kininogeen met hoog molecuulgewicht (HK) >85%. De bescherming werd gedurende 6
uur op >75% gehouden en gedurende 10 uur op >45% bij een dosis van 600 mg.
Veertig procent (40%) HK-bescherming wordt bereikt door C1-INH-niveaus die
typisch aanwezig zijn in controle9plasma monsters. Het is daarom een plausibele
hypothese dat behandeling met een enkele dosis KVD900 600 mg de progressie van
HAE-aanvallen kan stoppen. Deze hypothese is getest in een fase 2-studie
(KVD900-201) voor de on-demand behandeling van HAE-aanvallen. De studie was een
cross-over waarin 53 patie*nten met ofwel type I of II HAE voltooiden. De
resultaten lieten een significant verschil zien tussen 600 mg KVD900 en placebo
voor het primaire eindpunt van tijd tot conventionele behandeling en secundaire
eindpunten van aanvalsverbetering met behulp van Patient Global Impression of
Change (PGI-C), Patient Global Impression of Severity (PGI-S), en een
samengestelde visuele analoge schaal (VAS) die de symptomen van de aanval meet.
De huidige studie, KONFIDENT-S, is een open-label, multicenter verlengingstudie
om de veiligheid op lange termijn van een enkele dosis van 600 mg KVD900 te
evalueren (met de optie voor patie*nten om een tweede dosis onderzoeksmiddel in
te nemen om elke aanval te behandelen) bij patie*nten van 12 jaar of ouder met
HAE type I of II. Als secundaire doelstelling wordt ook de werkzaamheid op
lange termijn gee*valueerd. Deze studie zal parallel met KVD900-301 worden
uitgevoerd.Adolescenten (12 tot 17 jaar) zullen in deze studie worden
opgenomen. Er is een populatie-PK-model gebouwd dat de blootstelling aan KVD900
voorspelde in een simulatiepopulatie van 600 proefpersonen (400 vrouwen en 200
mannen) van 12 tot 17,9 jaar met een lichaamsgewicht varie*rend van 31,0 tot
93,3 kg. Het farmacokinetische populatiemodel voorspelde dat de totale
blootstelling aan KVD900 bij een adolescente populatie (12 tot 17 jaar oud)
vergelijkbaar was met die bij gezonde volwassenen voor een enkelvoudige dosis
van 600 mg KVD900 in nuchtere toestand.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-505904-41-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling: het beoordelen van de veiligheid van langdurige
toediening van KVD900 bij adolescente en volwassen patiënten met HAE type I of
II.
Secundaire doelstellingen:
• Beoordelen van de werkzaamheid op lange termijn van KVD900 bij de behandeling
van aanvallen bij adolescente en volwassen patiënten met HAE type I of II.
• Beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van KVD900 bij gebruik als
kortetermijnprofylaxe bij adolescente en volwassen patiënten met HAE type I of
II.

KONFIDENT-S is een open-label, multicenter verlengingsonderzoek om de
veiligheid op lange termijn van KVD900 te evalueren bij patiënten van 12 jaar
of ouder met HAE type I of II.
Dit onderzoek zal poliklinisch worden uitgevoerd en omvat bezoeken aan de
kliniek of aan huis en telebezoeken. Een tele-bezoek kan plaatsvinden via een
telefoongesprek of via een interactief audio/videosysteem. De maximale duur van
deze studie voor individuele patiënten zal 2 jaar zijn.

• KVD900 300 mg filmomhulde tablet. • Onderzoeksmiddel wordt verpakt in een doos met 4 lades met 6 tabletten (elk 300 mg) in elke lade. Herbevoorrading vindt plaats op basis van behoefte. • Voor de on-demand behandeling van HAE-aanvallen zullen patiënten elke aanval behandelen met een enkele dosis van 2 x 300 mg (600 mg totaal) KVD900. Een tweede dosis is toegestaan als er minimaal 3 uur na de eerste dosis tussen zit in gevallen waarin de symptomen aanhouden zonder verbetering. • Voor kortdurende profylaxe voorafgaand aan het ondergaan van chirurgische, tandheelkundige of medische procedures, mogen patiënten maximaal 3 doses KVD900 in een periode van 24 uur innemen. • In dit onderzoek zijn geen IMP-dosisaanpassingen toegestaan, behalve voor de in het protocol toegestane dosering voor kortdurende profylaxe.

Van proefpersonen wordt verwacht dat zij de beoordelingen en tests ondergaan
zoals beschreven in tabel 1 van het onderzoeksprotocol. Deze procedures
omvatten lichamelijk onderzoek, vitale functies, demografische en medische
geschiedenis, ECG, vragenlijst, bloed- en urinetests, zwangerschapstesten bij
vrouwen die zwanger kunnen worden en het invullen van eDiary.
Het onderzoeksmiddel is een niet-geregistreerde medicatie. Mogelijke bekende
bijwerkingen worden beschreven in de Onderzoekersbrochure en
patiënteninformatie en kunnen ook tijdens dit onderzoek optreden. Ook bestaat
het risico dat onbekende bijwerkingen optreden en bestaat de kans dat de
behandeling niet aanslaat bij de patiënt.
De KONFIDENT-S-studie wordt geacht een positieve baten-risicoverhouding te
hebben.