Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van mitapivat bij pediatrische proefpersonen met pyruvaatkinasedeficiëntie die niet regelmatig transfusies ontvangen, gevolgd door een 5 jaar durende open-label verlengingsperiode

Pyruvaatkinasedeficientie (PK-deficientie) is een zeldzame niet-sferocytische
chronische hemolytische anemie. Het is een autosomaal recessieve ziekte die
wordt veroorzaakt door mutaties in het PKLR-gen die resulteren in een defecte
rode bloedcel (R8C)-specifieke vorm van pyruvaatkinase (PKR). Pyruvaatkinase R,
een sleutelenzym in de laatste stap van glycolyse, katalyseert de omzetting van
fosfoenolpyruvaat (PEP) en adenosinedifosfaat (ADP) in pyruvaat en
adenosinetrifosfaat (ATP). Rijpe R8C's vertrouwen op het proces van glycolyse
om ATP te genereren; dus PKR is een sleutelenzym voor het handhaven van
energiehomeostase in R8C's. De aanwezigheid van mutant PKR (mPKR) bij patienten
met PK-deficientie leidt tot een verstoring van de glycolytische route, wat
leidt tot accumulatie van PEP en 2,3-difosfoglyceraat en een verlaging van ATP.
Dit glycolytische defect en de daaropvolgende vermindering van ATP leiden tot
een kortere levensduur van reticulocyten en R8C vanwege het onvermogen om de
elektrochemische gradient en membraanintegriteit van deze cellen te behouden,
metals gevolg dat patienten chronische hemolyse ervaren. Zoals met veel
zeldzame genetische ziekten, wordt PK-deficientie ondergediagnosticeerd en
hoewel de exacte prevalentie onbekend is, wordt geschat dat de prevalentie van
klinisch gediagnosticeerde PK-deficientie tussen 3,2 en 8,5 per miljoen mensen
in westerse populaties ligt. De prevalentie van zowel gediagnosticeerde als
niet-gediagnosticeerde PK-deficientie wordt geschat op 51 per miljoen. De
diagnose van PK-deficientie is gebaseerd op de uitsluiting van meer algemene
oorzaken van hemolyse, wat doorgaans wordt gevolgd door het aantonen van
verminderde enzymatische activiteit van pyruvaatkinase en de detectie van
mutaties in het PKLR-gen. Genotypeverdelingen zijn vergelijkbaar bij
volwassenen en kinderen met PK-deficientie, zoals te verwachten is bij een
aangeboren ziekte. 2.1.1.1. Ziektelast bij pediatrische en volwassen patienten
met pyruvaatkinasedeficientie Pyruvaatkinasedeficientie is een autosomaal
recessieve genetische aandoening die een levenslange fysieke, mentale, sociale
en economische impact heeft op patienten. Bewijs uit de praktijk suggereert dat
patienten met PK-deficientie oak een verhoogd risico op mortaliteit kunnen
hebben in vergelijking met op leeftijd afgestemde controles. De klinische
manifestaties van PK-deficientie zijn heterogeen, van verschillende ernst, en
treden vaak op in de eerste levensmaand, met gemeenschappelijke symptomen zoals
geelzucht en bloedarmoede. Bij zuigelingen en kinderen kan een lage hemoglobine
(Hb) concentratie leiden tot slechte voeding, groei en energie, evenals
prikkelbaarheid, terwijl bij oudere kinderen en adolescenten een lage
Hb-concentratie kan leiden tot een slechte focus op school, een aanhoudende
behoefte voor dutjes en een laag energieniveau. Veel voorkomende symptomen en
tekenen van levenslange hemolytische anemie zijn vermoeidheid, kortademigheid,
tachycardie, geelzucht en botveranderingen geassocieerd met extramedullaire
hematopoese. Patienten kunnen oak episodes van ernstige acute hemolytische
anemie ervaren als gevolg van verhoogde hemolyse tijdens infecties, stress,
aplastische crisis geassocieerd met parvovirus en zwangerschap (vrouwelijke
patienten die zwanger kunnen warden). Patienten met PK-deficientie lopen risico
op complicaties op de lange termijn die verband houden met hemolyse, zoals
galstenen (67,8% van de patienten), ijzerstapeling in de lever (62,3% van de
patienten), osteoporose (15,6% van de patienten) en pulmonale hypertensie
(4,6%). van patienten). lndien onbehandeld, kunnen deze complicaties resulteren
in een hoge morbiditeit. Omdat PK-deficientie een chronische ziekte is, zijn de
frequentie en het aantal complicaties, behalve ijzerstapeling, over het
algemeen grater bij volwassenen dan bij pediatrische patienten. 2.1.1.2.
Behandeling van pediatrische en volwassen patienten met
pyruvaatkinasedeficientie Er is geen goedgekeurd therapeutisch middel voor de
behandeling van patienten met PK-deficientie. De huidige behandelingsopties van
patienten zijn ondersteunend en behandelen de symptomen van levenslange
hemolytische anemie en bijbehorende complicaties, maar richten zich niet op de
onderliggende pathofysiologie. Deze ondersteunende zorgopties (hieronder
beschreven) kunnen leiden tot extra complicaties en bestaande complicaties
verder verergeren. Er zijn geen standaardrichtlijnen voor de behandeling van
patienten met PK deficientie. Tijdens de patientgerichte bijeenkomst over de
ontwikkeling van geneesmiddelen die in september 2019 werd georganiseerd door
de Nationale Organisatie voor Zeldzame Aandoeningen en de Stichting voor
Zeldzame Bloedziekten, gaf slechts 11% van de patienten aan dat hun huidige
ondersteunende behandelingsopties heel goed werkten. Pediatrische patienten
warden doorgaans behandeld met RBC-transfusies die naar behoefte warden
toegediend, waarbij 87% van de patienten jonger dan 18 jaar ten minste een
transfusie in hun leven heeft gekregen. Gegevens uit de PK-deficientie Natural
History Study illustreren trends in het gebruik van transfusies bij
verschillende leeftijdsgroepen: Bij de jongste patienten (<6 jaar) warden
transfusies vaak gebruikt om bloedarmoede te behandelen, waarbij 48% van de
patienten in deze leeftijdsgroep 6 transfusies per jaar kregen (dwz regelmatig
getransfundeerd warden). Dit percentage daalde tot 26% bij kinderen van 6 tot
<12 jaar, wat wijst op het gebruik van splenectomie op een mediane leeftijd van
5 jaar (hieronder gedetailleerd). Acute stressoren, zoals virale infecties,
kunnen leiden tot intermitterende transfusies; bij sommige kinderen kunnen
terugkerende virale infecties in de vroege kinderjaren de schijn van
transfusieafhankelijkheid geven als gevolg van frequente episodes van verhoogde
hemolyse. Naarmate kinderen blijven groeien en hun percentages van virale
infecties en hemolytische triggers afnemen, blijft de frequentie van
transfusies dalen tijdens de adolescentie tot de volwassenheid, waarbij 14% van
de patienten in de leeftijd van 12 tot <18 jaar en 11% van de volwassenen met
PK-deficientie reguliere transfusies (gedefinieerd als 6 transfusies per jaar).
Bij volwassenen kunnen de symptomen van anemie toenemen met de leeftijd en
comorbiditeit, wat kan leiden tot hervatting van reguliere transfusies. Er zijn
geen richtlijnen voor het definieren van transfusieregimes bij pediatrische of
volwassen patienten met PK-deficientie; de beslissing om een patient een
transfusie te geven is gebaseerd op de tolerantie van elke patient voor
bloedarmoede, hun levensstijl en overwegingen met betrekking tot de kwaliteit
van leven (QOL). Om de behoefte aan transfusie te verminderen en/of om het Hb
te verhogen, kunnen patienten met PK-deficientie een splenectomie ondergaan.
Splenectomie wordt meestal uitgesteld tot na de leeftijd van 5 jaar, om het
risico op sepsis als gevolg van bacteriemie van ingekapselde organismen te
verminderen. Slechts 5% van de patienten met de diagnose PK-deficientie
ondergaat een splenectomie op <5 jaar, en 70% van de patienten met de diagnose
PK-deficientie heeft op 18-jarige leeftijd een volledige of gedeeltelijke
splenectomie ondergaan. Splenectomie kan de bloedarmoede slechts gedeeltelijk
verlichten of de noodzaak van transfusies niet volledig verlichten, omdat
hemolyse op andere anatomische plaatsen doorgaat. Bij bijna alle patienten
blijven hemolyse en indirecte hyperbilirubinemie bestaan na deplenectomie en
blijven patienten risico lopen op galstenen en geelzucht. Bovendien verhoogt
splenectomie het risico op infectie, waardoor patienten langdurige
profylactische antibiotische therapie moeten ondergaan en strikte naleving van
vaccinaties moeten handhaven, en verhoogt het het risico op trombose, pulmonale
hypertensie en draagt het bij aan het risico van ijzerstapeling. IJzerstapeling

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515025-28-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het bepalen van de werkzaamheid van behandeling met mitapivat in vergelijking
met placebo, zoals beoordeeld door de toename van hemoglobineconcentraties (Hb)
bij pediatrische proefpersonen met pyruvaatkinasedeficiëntie (PK-deficiëntie)
die niet regelmatig transfusies ondergaan

Onderzoek AG348-C-023 is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
fase 3-onderzoek in meerdere centra dat is opgezet om de werkzaamheid en
veiligheid van mitapivat versus placebo te beoordelen bij pediatrische
proefpersonen met PK-deficiëntie die niet regelmatig transfusies ontvangen,
gevolgd door een 5 jaar durende OLE-periode om de veiligheid en werkzaamheid op
lange termijn te beoordelen.

De dubbelblinde periode bestaat uit een 8 weken durende dosistitratieperiode,
gevolgd door een 12 weken durende periode met vaste dosis. Proefpersonen die de
dubbelblinde periode hebben voltooid, komen in aanmerking voor het ontvangen
van mitapivat gedurende maximaal 5 jaar in de OLE-periode. Tijdens de
OLE-periode krijgen alle proefpersonen mitapivat. Om de blindering van de
behandelingstoewijzing van de proefpersoon tijdens de dubbelblinde periode te
behouden, ondergaan alle proefpersonen die beginnen met de OLE-periode een
dubbeldummy dosistitratieperiode waarin alle proefpersonen zowel mitapivat als
placebo ontvangen gedurende 8 weken.

Transfusies en andere ondersteunende zorgbehandelingen zijn toegestaan indien
klinisch geïndiceerd. Dosisaanpassingen kunnen vereist zijn bij veranderingen
in leeftijd/gewicht van de proefpersoon en om redenen in verband met veiligheid
(excessieve Hb-respons en bijwerkingen gerelateerd aan het
onderzoeksgeneesmiddel).

Het onderzoek vindt plaats in twee gedeelten. In het >dubbelblinde> gedeelte van het onderzoek krijgen sommige patiënten gedurende 20 weken het nieuwe geneesmiddel, mitapivat, en krijgen sommige patiënten een placebo, (dubbelblinde periode). Na de periode van 20 weken krijgen alle patiënten de optie om mitapivat gedurende nog eens 5 jaar te ontvangen (open-label verlengingsperiode [Open-Label Extension, OLE]), waarin alle geïnteresseerde en geschikte patiënten mitapivat zullen krijgen.

Cf. ICF Sections 6 and 7
Uw gezondheidsprobleem kan al dan niet beter worden door deelname aan dit
onderzoek. Er is geen garantie dat uw gezondheid zal verbeteren en het is
mogelijk dat uw aandoening erger wordt. Er zijn ook risico's zoals vermeld in
de paragraaf bijwerkingen en risico's. We weten wel dat de informatie uit dit
onderzoek artsen zal helpen meer te weten te komen over mitapivat. Deze
informatie kan in de toekomst andere mensen helpen die een soortgelijke
medische aandoening hebben.

Meedoen aan het onderzoek kan de volgende nadelen hebben:
- U kunt last krijgen van de bijwerkingen of nadelige effecten van mitapivat,
en onderzoeksbezoeken en procedures.
- U kunt wat last hebben van de metingen tijdens het onderzoek.
- Meedoen aan het onderzoek kost u extra tijd.
- U moet zich houden aan de afspraken die horen bij het onderzoek.

Straling
Bij DXA-scans gebruik we röntgenstraling. In dit onderzoek krijgt u in totaal
ongeveer 0,03 mSv aan straling. Ter vergelijking: de *gewone* straling die
iedereen in Nederland sowieso krijgt, is ongeveer ~2,5 mSv per jaar. Het kan
geen kwaad als u voor een medische reden een onderzoek of behandeling met
straling moet ondergaan.
• Krijgt u vaker een onderzoek met straling? Bespreek dan met de onderzoeker of
het verstandig is dat u meedoet.
• De straling die we tijdens het onderzoek gebruiken kan leiden tot schade aan
uw gezondheid. Maar dit is een klein risico. Wel adviseren we u de komende tijd
niet nog een keer mee te doen aan een wetenschappelijk onderzoek met straling.
Het is mogelijk dat er tijdens het onderzoek toevallig iets wordt ontdekt dat
niet direct van belang is voor het onderzoek maar wel voor uw gezondheid of die
van uw familieleden. In dit geval zal uw eigen huisarts of specialist met u
bespreken wat er verder moet gebeuren. We zijn echter van mening dat de
risico's voor u en uw familie zeer laag zijn, omdat uw monsters gecodeerd
zullen worden en er geen plannen zijn om de resultaten van genetische
onderzoeken aan u of uw huisarts terug te koppelen.
U leest daarover meer in bijlage D.