Een langetermijn open-label vervolgonderzoek ter beoordeling van de werking van sotatercept wanneer toegevoegd aan de achtergrondbehandeling voor pulmonale arteriële hypertensie (PAH) voor de behandeling van PAH

Dit fase 3-onderzoek wordt uitgevoerd om de langetermijn veiligheid,
verdraagbaarheid en werkzaamheid van sotatercept bij PAH te beoordelen.
Langetermijn opvolging van patiënten die sotatercept krijgen is belangrijk om
inzicht te krijgen in de instandhouding en duurzaamheid van het behandeleffect
(vooral in aanwezigheid van achtergrondbehandeling voor PAH) en voor het bieden
van meer mogelijkheden voor geneesmiddelbewaking na een behandeling met
sotatercept in de geselecteerde patiëntenpopulaties.

Dit LTFU-onderzoek wordt ondersteund met gegevens van het PULSAR-onderzoek
(fase 2, NCT03496207), waarin behandeling met sotatercept resulteerde in
hemodynamische en functionele verbeteringen bij de onderzoeksdeelnemers,
waaronder diegenen die maximale behandeling kregen voor PAH, met
geneesmiddelcombinaties van twee/drie middelen en intraveneuze prostacycline.

Primair:
De primaire doelstelling van dit open-label, LTFU-onderzoek is het beoordelen
van de langetermijn veiligheid en verdraagbaarheid van sotatercept wanneer het
wordt toegevoegd aan achtergrondbehandeling voor PAH bij volwassen deelnemers
met PAH.

Secundair:
De secundaire doelstelling is om deelnemers uit hoofdonderzoeken naar
sotatercept, die werden behandeld met sotatercept of placebo, te volgen en de
aanhoudende werkzaamheid te beoordelen.

In dit open-label, LTFU-onderzoek wordt de veiligheid, verdraagbaarheid en
werkzaamheid van sotatercept beoordelen bij deelnemers met PAH die eerder zijn
behandeld met sotatercept of placebo.

Deelnemers die instemmen met deelname en die voldoen aan de
geschiktheidscriteria, kunnen overstappen naar het A011-12-onderzoek om
sotatercept plus de achtergrondbehandeling voor PAH te krijgen/hiermee door te
gaan. De toediening van sotatercept gebeurt elke de 21 dagen via subcutane (SC)
injectie(s).

Deelnemers die vanuit een geblindeerd hoofdonderzoek overstappen naar het
A011-12-onderzoek, beginnen met de behandeling met sotatercept op een dosis van
0,3 mg/kg (SC). De dosis voor deelnemers met stabiele hemoglobine (Hgb) en
stabiel aantal bloedplaatjes moet worden getitreerd tot 0,7 mg/kg bij bezoek 2
(onderzoeksdag 22 ± 3 dagen) (afbeelding 2). Als bij bezoek 2 de Hgb echter met
meer dan 2,0 g/dl stijgt ten opzichte van de baseline (bezoek 1) en deze waarde
hoger is dan de geslachtsspecifieke bovengrens van normaal (upper limit of
normal, ULN) volgens de lokale laboratoriumtest, moet de dosering worden
uitgesteld. Alle andere onderzoeksprocedures, met uitzondering van toediening
van het onderzoeksmiddel, moeten worden uitgevoerd. Als de Hgb bij bezoek 3 is
toegenomen met minder dan 2,0 g/dl ten opzichte van de baseline (bezoek 1) of
als de Hgb-waarde lager is dan de geslachtsspecifieke ULN volgens de lokale
laboratoriumtests, moet de dosering opnieuw worden gestart met 0,3 mg/kg. Als
de Hgb bij bezoek 4 is toegenomen met minder dan 2,0 g/dl ten opzichte van de
baseline (bezoek 1) of als de Hgb-waarde lager is dan de geslachtsspecifieke
ULN volgens de lokale laboratoriumtests, kan de dosering worden verhoogd naar
de doeldosis van 0,7 mg/kg.

Deelnemers die vanuit een niet-geblindeerd hoofdonderzoek overstappen naar het
A011-12-onderzoek, zetten de behandeling met sotatercept voort op hun huidige
dosis (SC) en, als ze een dosis van < 0,7 mg/kg hebben, krijgen ze de
mogelijkheid om, naar het oordeel van de onderzoeker, te titreren tot een dosis
van 0,7 mg/kg (SC). De bovenstaande richtlijnen voor toename van de dosis
worden gevolgd.

De deelnemers leggen minimaal de eerste 5 opeenvolgende bezoeken aan het
klinisch centrum af. Om in aanmerking te komen voor optionele zelftoediening
thuis, moeten deelnemers voldoen aan de volgende criteria voor de vorige 3
opeenvolgende bezoeken:
- Stabiele Hgb-concentraties (binnen 2 g/dl, onder de geslachtsspecifieke
bovenste ULN volgens de lokale laboratoriumtests)
- Stabiel aantal bloedplaatjes (binnen het normale bereik volgens de lokale
laboratoriumtests; indien onder de ondergrens van normaal, binnen 10% van de
vorige waarden)
Deelnemers die voldoen aan deze criteria komen in aanmerking voor optionele
zelftoediening van sotatercept thuis, te beginnen op onderzoeksdag 106 (±3
dagen) of later. Bij elke zelftoediening van sotatercept thuis vindt een
telefoongesprek van het klinisch onderzoekscentrum plaats, om de juiste opslag,
dosering en toediening van sotatercept te controleren en om gelijktijdige
medicatie te documenteren, evenals de incidentie van eventuele bijwerkingen,
medicatiefouten, accidentele blootstelling van anderen of vragen over het
onderzoeksmiddel.

Bezoeken aan het centrum zullen doorgaan voor deelnemers die niet in aanmerking
komen voor optionele zelftoediening van sotatercept thuis en daar ook niet voor
kiezen. Voor deelnemers die in aanmerking komen om sotatercept zelf thuis toe
te dienen en daar ook voor kiezen, zullen er driemaandelijkse bezoeken aan het
centrum plaatsvinden, ongeveer elke 3 maanden volgens het schema van procedures
(tabel 2, pagina 18 protocol).

Sotatercept, naar de doeldosis van 0,7 mg/kg.

Deelname aan de studie vergt o.a. het volgende van de patient:
- aantal bezoeken (in 4 jaar ongeveer 68)
- procedures kunnen belastend zijn. De meest ingrijpende procedure is rechter
hart katherisatie. Deze wordt echter slechts éénmaal uitgevoerd, aan het einde
van de studie.
- gedurende de studie en tot 112 dagen na de laatste dosis, mogen vrouwen niet
zwanger worden
- indien een patient niet voor zelftoediening van sotatercept in aanmerking
komt, moet de patient elke 3 weken naar het ziekenhuis voor een injectie met
sotatercept.
- bijwerkingen sotatercept (zie E9 en E9a)

Tegenover bovenstaande belasting voor de patient staat dat PAH geen genezing
kent en behandeling alleen gericht is op het verlichten van
symptomen/vertraging van klinische achteruitgang. Over het algemeen
verslechtert de ziekte. In de PULSAR studie liet Sotatercept hemodynamische en
functionele verbeteringen zien in deelnemers, w.o. ook deelnemers die maximale
PAH behandeling ontvingen, met (drie)dubbele combinates en intraveneuze
prostacyclinen.
Door een nieuw werkingsmechanisme, kan sotatercept mogelijk leiden tot een
nieuw behandelparadigma voor PAH.