Utrecht Neuro Prothese (UNP)
Een pilot studie naar beheersbaarheid van hersensignalen en toepassing bij locked-in patienten

In deze pilot studie zullen we locked in patienten voorzien van een nieuwe
manier van communiceren, die voorheen niet bestond. Voor de eerste keer zullen
we onderzoeken of we neurale signalen van de hersenen kunnen meten en
decoderen, voor het bedienen van een computer. De doelgroep is ernstig verlamd,
door trauma, hersenstam bloeding, neuromotor ziekte of door een andere oorzaak,
en heeft geen middel voor communicatie ter beschikking anders dan bijvoorbeeld
knipperen met de oogleden. Voor deze patienten zijn er geen technieken
voorhanden die zelfstandige communicatie mogelijk maken. We hebben een systeem
ontwikkeld dat direct signalen van de hersenen kan meten en die deze kan
converteren naar een digitale ja/nee schakeling. Het systeem, de Utrecht Neuro
Prothese (UNP) genoemd, bestaat uit een implanteerbare versterker voor de
hersensignalen, een set van electroden die op de hersenen worden bevestigd en
een draadloze ontvanger. Dit systeem, recent ontwikkeld door Medtronic, een
bedrijf dat gespecialiseerd is in implanteerbare medische apparaten zoals
Deep-Brain stimulatoren voor Parkinson en pacemakers, en is getest voor de
huidige applicatie door onze onderzoeksgroep op het UMC. Een speciale computer
zal de signalen omzetten in electrische pulsen voor besturing van standaard
hulpmiddelen. De electroden en de versterker worden volledig onder de huid
aangebracht, en de versterkte signalen worden draadloos door de huid gestuurd
naar een speciale ontvanger. Essentiele onderdelen van de UNP zijn exacte
plaatsing van de electroden op de hersenschors (na nauwkeurige localisatie van
twee hersenfuncties en de bijbehorende hersen gebieden), en specifieke aspekten
van de complexe hersensignalen. De UNP kan in principe de patient in staat
stellen om elke aktie te bewerkstelligen die via gebruikelijke hulpmiddelen kan
worden uitgevoerd met een schakelaar, bijvoorbeeld kanaal op de televisie
veranderen of schrijven in een spellings programma op de PC. Omdat we nog niet
weten hoe bedreven een patient het UNP systeem kan gebruiken, is het bedienen
van apparaten in huis wellicht nog niet veilig. Voor de huidige pilot studie
zullen we derhalve de toepassing van het UNP systeem beperken tot het
selecteren van een ja of nee indicator op een beeldscherm, en het schrijven van
teksten in een spellings programma. Primair doel van deze studie is het
bereiken van gebruik van de UNP zonder hulp ('ongesuperviseerd') van
wetenschappers of ander gespecialiseerd personeel ( maar wel met hulp van een
verzorgende). Het apparaat, bestaande uit versterker, electroden en de
verbindende draden, wordt bij vijf patienten aangebracht over een periode van 5
jaar. Wetenschappelijk onderzoek wordt verricht gedurende 12 maanden na
implantatie, en kan jaarlijks worden verlengd met 12 maanden.

Het belangrijkste doel is om locked in patienten te laten communiceren op een
manier die uitsluitend is gebaseerd op hersensignalen. Als dit slaagt betekent
dat een belangrijke stap voorwaarts in het BCI onderzoeksveld, maar ook voor
mensen met ernstige verlammingen, omdat het het eerste systeem zou zijn waarmee
zonder enige hulp van buitenaf gecommuniceerd zou kunnen worden. In de huidige
pilot studie willen we de haalbaarheid hiervan onderzoeken. Een aantal
onderzoeksdoelen zijn gedefinieerd, die zijn gerelateerd aan het gebruik van
een BCI systeem in het dagelijks leven. Het primaire onderzoeksdoel is om
communicatie te bereiken met de BCI bij locked in patienten. Dit zal worden
getest door het schrijven van een zin op een computer zonder hulp van het BCI
team ('unsupervised use'). Twee secundaire onderzoeksdoelen zijn a) het
verbeteren van de kwaliteit van leven en tevredenheid met het BCI systeem, en
b) het vaststellen van experimentele parameters voor een grotere klinische
studie.

De studie is een interventionele studie, die 5 jaart duurt. Het gaat om een
pilot studie ter voorbereiding van een grotere klinische trial. Het design van
de studie is adaptief, dat wil zeggen dat wijzingen (bv in/exclusie criteria)
worden toegestaan tijdens de studie, maar ook prospectief (bijvoorbeeld het
stoppen na interim evaluatie, wijzingen van de eind-datum), in samenspraak met
de DSMB en de METC (Thabane et al., 2010).

Er zal een hulpmiddel worden geimplanteerd om hersensignalen te kunnen registreren en analyseren. Na de operatie procedure wordt feedback gegeven over de hersensignalen via een display. Succesvolle controle over het hersensignaal zal het welzijn van de patient verbeteren, omdat het een nieuwe communicatie mogelijkheid zal bieden. Als geen controle over het hersensignaal wordt bereikt betekent dit een teleurstelling voor de patient. Er worden geen negatieve effecten op de fysieke of mentale gezondheid verwacht.

Algemeen
Het onderzoek is volledig gericht op de patientenpopulatie die deelneemt aan de
studie. De deelnemende patienten hebben waarschijnlijk voordeel aan deelname,
omdat ze een nieuwe manier van communiceren kunnen verkrijgen voor de duur van
de studie. Dit betekent een nieuwe manier om zich te uiten. Het risico van het
onderzoek is echter hoog, ondanks de significante hoeveelheid
proof-of-principle onderzoek die voorafging aan deze studie. Het huidige device
is de eerste in de wereld die voor BCI doeleinden zal worden geimlanteerd, en
verder zijn er geen data die het proof-of-principle onderzoek kunnen
versterken. Er bestaat een risico dat het systeem niet goed werkt door
onvoorziene omstandigheden. Echter, eerder onderzoek laat zien dat het systeem
goed zou moeten werken in tenminste 50% van de deelnemers, en op zijn minst
redelijk in de andere 50%, op voorwaarde dat de elektroden zich op de goede
plek bevinden (Vansteensel et al., 2010).
De deelnemers zullen worden opgenomen in het UMC voor de studie. Tijdens de
opname vinden twee operaties plaats: een om de elektrode-strips en de draden te
plaatsen, en een (3 dagen later) om het 'device' te implanteren en de draden te
bevestigen. Tijdens hun opname ondergaan de patienten tevens tests om de
optimale elektrode-paren vast te stellen en om de hersensignalen te leren
beheersen. Wanneer een deelnemer al ECoG elektroden en een Activa Pc+S
implantaat heeft, vervallen een van de operaties en de tests tussen de twee
operatie, en de risico's en belasting die daarmee geassocieerd zijn, zijn niet
van toepassing. Wanneer de patienten hersteld zijn van de operaties gaan ze
terug naar huis, waarna de training doorgaat, totdat ze een
communicatie-hulpmiddel kunnen bedienen (speciale computer met gespecialiseerde
software die door een 'switch' te bedienen is). Ze blijven bijdragen aan
onderzoeks-sessies, gericht op het meten van performance, gebruik en
tevredenheid, en op het verbeteren van de achterliggende techniek om
performance te verbeteren (minder fouten, snellere keuzes). De belasting van de
patient is dan ook medisch (chirurgische procedures), maar ook het geven van
tijd en energie aan de experimenten. Als het correct decoderen van het
hersensignaal niet lukt, en de patient krijgt geen goede controle over de BCI,
dan heeft de patient geen voordeel bij de studie. Als het correct decoderen
succesvol is, is het voordeel mogelijk groot, omdat de patient dan een nieuwe
manier heeft om te communiceren met anderen en invloed op zijn omgeving uit te
oefenen.
De risico's zijn die van de fMRI scan, operaties, technische aspecten van het
apparaat, en emotioneel welzijn. Deze risico's worden hieronder beschreven.

fMRI*
fMRI scans worden beschouwd als een veilige procedure en de potentiele risico's
zullen worden geminimaliseerd door patienten te excluderen die niet aan de
inclusie/exclusie criteria voldoen. Speciale aandacht wordt besteed aan het
controleren van de patient op metale objecten in het lichaam.Daarbij wordt ook
gelet op metalen fragmenten in het hersenweefsel of de ogen, chirurgische clips
en niet-verwijderbare elektronische apparatuur zoals pacemakers.
Potentiele risico's door het vervoer van de patient van de IC naar de MRI
ruimte, en van het overzetten naar MRI compatible beademings apparatuur worden
geminimaliseerd door het volgen van een Standard Operating Procedure (zie
Sectie 8.3.3 en 15.1). De vitale functies van de patient, zoals hartslag,
ademhaling en saturatie, zullen continu worden gecontroleerd door het
anesthesiologie team. Daarnaast zal een lid van het onderzoeksteam het
communicatie kanaal van de patient in de gaten blijven houden gedurende de
totale duur van de fMRI scan.
In geval van unbetrouwbare communicate, zal deze monitoring niet mogelijk zijn
en zullen de vitale functies van de patient informatief zijn over het welzijn
van de patient. In overleg met de verzorger kunnen een of meer onderbrekingen
van de scan sessie worden gepland voor extra controles en zorghandelingen als
dat nodig is.
* Omdat de elektroden al op hun plaats zitten zijn beeldvorming, de operatie
voor elektrode plaatsing en elektrode stip selectie procedures niet van
toepassing voor nieuwe deelnemers met een bestaand implantaat.

Chirurgie
De experimenten omvatten een chirurgische procedure om elektroden onder de
schedel te plaatsen. draden onder de huid van het hoofd naar de borstkas te
leiden, en/of het positioneren van een medisch hulpmiddel onder de huid van de
borst. De implantatie procedures (implantatie van elektroden en Activa PC+S
apparaat) is dezelfde als voor deep-brain stimulators, maar met een minder
invasieve elektrode plaatsing, omdat deze niet in het hersenweefsel doordringen
(deep brain stimulators gaan door een groot deel van de witte stof van de
hersenen voordat ze hun doel in de thalamus bereiken). Medtronic heeft al
85.000 deep brain stimulators geleverd voor implantatie bij parkinson
patienten, wat aangeeft dat implantatie van zo'n hulpmiddel een standaard
procedure is.
Het implanteren van het device heeft dezelfde risico's als die van elke andere
hersen operatie. In het slechtste geval kunnen ernstige complicaties optreden,
zoals coma, hersenbloeding, toevallen en infecties. Sommige van deze
complicaties kunnen fataal zijn. Echter, de kans dat ze optreden is erg laag,
onder andere omdat de elektroden niet in de cortex doordringen. Het risico van
subdurale of epidurale bloeding is tussen de 0 en 2%. De literatuur hierover is
voor het grootste deel gebaseerd op hulpmiddelen die doordringen in de cortex
(Bronstein et al., 2011; Franzini et al., 2011). Na implantatie kan het systeem
geinfecteerd raken. Het risico van intracraniele infectie na implantatie
chirurgie is rond de 5% in de literatuur. Het risico van infectie aan de
hoofdhuid (waar de kabels naar buiten worden geleid) is kleiner. Afhankelijk
van de ernst en de locatie van infectie, kan het nodig zijn om (delen van) het
systeem te explanteren. Na implantatie kunnen onderdelen door de huid slijten,
en de draad of verbinding tussen de draad en het verlengstuk kan verschuiven.
Elk van deze situaties kan een nieuwe operatie nodig maken. Overigens is het
hebben van twee hersen-operaties kort na elkaar in de kliniek een veel
voorkomende situatie, bv in de behandeling van epilepsie en andere
aandoeningen. Op zichzelf brengt dit feit geen extra risico's met zich mee.
Risico's van de explantatie scenarios zijn infectie (3%) en, in het geval alle
geimplanteerde onderdelen worden verwijderd (inclusief de elektroden),
subdurale of epidurale bloeding (0-2%).

Technische aspecten van het apparaat
Wanneer de UNP niet (goed) werkt, of stopt met werken na een periode van goede
performance, zal de oorzaak van het probleem moeten worden geidentificeerd. Er
zijn een aantal zaken die moeten worden overwogen:
- Het hersensignaal kan onverwachte karakteristieken vertonen, waardoor het een
onbetrouwbare bron van signalen is om de UNP te bedienen. Op basis van ons
vooronderzoek met epilepsie patienten verwachten we dat de kans dat dit gebeurt
zeer klein is, zeker in de eerste periode na de implantatie. De lange termijn
effecten van het gebruik van een hersengebied in het bedienen van de UNP op de
karakteristieken van het gemeten signaal zijn echter nog onduidelijk en een van
de bestudeerde parameters in deze studie. Een recente studie geeft echter aan
dat wanneer naar actie potentialen gekeken wordt, het nog mogelijk is om deze
vijf jaar na implantatie te gebruiken voor BCI doeleinden (Hochberg et al
2012). Als de karakteristieken van het primaire controle signaal (zie sectie
8.3.7) onbetrouwbaar lijken te zijn, dan gaan we over naar het secundaire
controle signaal en proberen daarmee controle over de UNP te bereiken.
- Een van de onderdelen buiten het lichaam is kapot. In dit geval kan het
onderdeel worden vervangen of gerepareerd.
- Een van de onderdelen