Een fase 1-onderzoek van oraal Debio 0123 in combinatie met carboplatine bij patiënten met
gevorderde solide tumoren

Momenteel zijn er beperkte aankomende klinische data beschikbaar voor Debio
0123. De opzet van het onderzoek is gebaseerd op de uitgebreide niet-klinische
onderzoeken in vitro en in vivo die hieronder worden samengevat. Raadpleeg voor
een uitgebreide presentatie van alle beschikbare gegevens de
onderzoekersbrochure voor Debio 0123.
1. Farmacologie
Debio 0123 is een krachtige en zeer selectieve remmer van WEE1 waarvan is
aangetoond dat hij in cellijnen zorgt voor een verminderde fosforylering van
CDK1, waarop WEE1 aangrijpt, en zorgt voor stimulering van de mitose en een
toename van DNA-schade.
In vivo is aangetoond dat Debio 0123 een dosisafhankelijke antitumoractiviteit
vertoont als enkelvoudig middel dat goed werd verdragen. In een xenograftmodel
van longkanker resulteerde behandeling met 30 mg/kg Debio 0123 in
tumorregressie. In een longmodel waarin noch Debio 0123 noch carboplatine als
enkelvoudige middelen leidden tot een afname van de tumorgroei, zorgde de
combinatie van beide middelen voor een sterke reductie van de tumorgroei. Dit
is bevestigd In in vivo longkanker model waarin toediening van noch Debio 0123
noch carboplatine als enkelvoudige middelen leidden tot een afname van de
tumorgroei,zorgde de combinatie van beide middelen voor een sterke reductie van
de tumorgroei en was goed verdragen, in verschillende toedieningsschema*s. Deze
gegevens ondersteunden de verdere klinische ontwikkeling van Debio 0123 in
combinatie met carboplatine.
2. Niet-klinische farmacokinetiek en metabolisme
Debio 0123 is een geneesmiddel met een hoge permeabiliteit, en gegevens uit in
vitro-onderzoek suggereren dat er bij het intestinale transport van het middel
geen noemenswaardige betrokkenheid is van effluxtransporters zoals P-gp
(ABCB1), BCRP (ABCG2) of MRP2 (ABCC2). In dieren (muizen, ratten, apen) werd na
orale toediening van Debio 0123 (orale biologische beschikbaarheid 66-100%) een
aanzienlijke systemische blootstelling geconstateerd, en op grond van
niet-klinische farmacokinetische eigenschappen (halfwaardetijd van 4,5-7,5 uur
bij de drie soorten, als gevolg van een middelhoge klaring en een hoog
verdelingsvolume) Dit ondersteunt het feit om te beginnen met een
doseringsschema van eenmaal daagse (QD)toediening. Bij ratten waren geen
effecten te zien van geslacht of van voeding. Debio 0123 vertoont matige
binding aan plasma-eiwitten (92% bij mensen). In muizen werd een goede
weefseldistributie in weefsels en in de tumor bevestigd (verhouding
tumor:plasma 9,2), met aanzienlijke hersenpenetratie (verhouding
hersenen:plasma 0,7-1,3).

Uit urineanalyses tijdens de farmacokinetische onderzoeken bij dieren bleek dat
de renale excretie marginaal is (<1% van de dosis wordt in urine uitgescheiden
als onveranderd Debio 0123) en uit gegevens in vitro komt naar voren dat de
metabolisatie van Debio 0123 voornamelijk in de lever en de darmen plaatsvindt
door CYP3A4. Op basis van de metabolisatieonderzoeken in vitro en in vivo is
geconstateerd dat N32-desmethyl-Debio 0123 de belangrijkste metaboliet bij
dieren was (AUC ten opzichte van de oorspronkelijke verbinding: 7,5-23,6% bij
muizen; 3,2-16,7% bij ratten; 44,3-54,1% bij apen); deze verbinding heeft in
vitro een remmende werking op WEE1 die vergelijkbaar is met die van het
oorspronkelijke geneesmiddel, hoewel de celpermeabiliteit lager is. Hoewel de
in vitro metabolietprofielen bij de verschillende diersoorten suggereren dat
deze metaboliet slechts in kleinere mate bij mensen zal worden gevormd, zal in
het first-in-human-onderzoek de farmacokinetiek van deze metaboliet wel worden
onderzocht.

Op basis van in vitro-onderzoeken ter evaluatie van het risico op
geneesmiddelinteracties is gebleken dat er een aanzienlijke kans is dat Debio
0123 een aanzienlijk remmende werking heeft op CYP2C19 en CYP3A4 (en, hoewel in
mindere mate, CYP2C8), en tevens op transporteiwitten P-gp (ABCB1), BCRP
(ABCG2), OCT1, OCT2, MATE1 en MATE2-K. Ook zijn er tekenen gezien die wijzen op
inductie van CYP3A4. Verder onderzoek is nodig om de betekenis in vivo hiervan
te beoordelen, en deze zal tevens afhankelijk zijn van de toegediende dosis en
de werkelijke blootstelling die bij mensen wordt verkregen. Desalniettemin
vormen deze gegevens wel de basis van de aanbevelingen betreffende het
gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen in dit first-in-human-onderzoek.
Farmacokinetische interactie van Debio 0123 op carboplatine werd overigens niet
verwacht, aangezien de kinetiek van carboplatine PK niet afhankelijk is van het
levermetabolisme of van actieve renale excretie.

3. Niet-klinische veiligheid
Een niet-klinisch veiligheidsprogramma is uitgevoerd, bestaande uit bepaling
van de toxiciteit na toediening van herhaalde doses gedurende 7, 14 en/of 28
dagen, bij twee relevante diersoorten, ratten en apen, met een herstelfase en
onder andere een beoordeling van de blootstelling aan Debio 0123 en zijn
belangrijkste metaboliet.
Bij de ratten werd herhaalde toediening van 50 mg/kg/dag niet verdragen
gedurende 14 dagen bij de maximale verdragen dosis (maximum tolerated dose;
MTD) en goed verdragen bij 30 mg/kg/dag gedurende 28 dagen in het Good
Laboratory Practice (GLP)-onderzoek. Resultaten van klinisch-chemisch onderzoek
duidden op regeneratieve anemie (verminderde aanmaak van rode bloedcellen en
toename van reticulocyten) en effecten op de lever (verhoogde
enzymconcentraties). De histopathologische bevindingen in de lever waren
beperkt tot een minimale mate van centrilobulaire hypertrofie.
Bijnierschorshypertrofie in combinatie met thymusatrofie werd beschouwd als
stressreactie vanwege de toediening. In de longen werd bij beide geslachten
infiltratie van ontstekingscellen in de alveoli waargenomen en in de prostaat
van mannelijke dieren werd een afname van de secretie gezien, wat in
overeenstemming is met een afname van het gewicht van dit orgaan. De toename
van het gewicht van de lever, milt en bijnieren werd toegeschreven aan
extramedullaire hematopoëse. Bij vrouwelijke dieren was het gewicht van de
nieren en het hart ook toegenomen, zonder gecorreleerde histopathologische
veranderingen. Er wordt op dit moment nog aanvullend histopathologisch
onderzoek verricht bij de groepen die een middelhoge en lage dosis hebben
gekregen en bij de dieren na herstel, maar vanwege de beperkte effecten die al
zijn geconstateerd bij de dieren die een hoge dosis kregen, ligt de dosis
waarbij ernstige toxiciteit optreedt bij 10% van de dieren (STD10) naar men
aanneemt waarschijnlijk boven het hoogste dosisniveau van 30 mg/kg/dag dat bij
dit GLP-onderzoek van 28 dagen bij ratten is gebruikt.
Bij de apen werd 30 mg/kg/dag niet verdragen tijdens een onderzoek naar de
maximale verdragen dosis (MTD-onderzoek) van 14 dagen. De dieren in deze groep
werden op dag 12 gedood vanwege de afname van hun lichaamsgewicht. In het
GLP-onderzoek waarbij als hoge dosis een niveau van 10 mg/kg/dag werd gebruikt,
werd behandeling met Debio 0123 bij alle dosisniveaus goed verdragen. De enige
bevindingen waren hematologische en klinisch-chemische bevindingen
(regeneratieve anemie en verhoogde concentraties leverenzymen), met een lage
ernst en waarbij herstel werd waargenomen. Er zijn geen histopathologische
waarnemingen gedaan. Uitsluitend bij mannelijke apen werden vanaf 3 mg/kg/dag
lichte toenamen gezien in het QTc-interval, maar er was geen verdere toename
bij 10 mg/kg/dag, en ook niet na een tweevoudige toename van de Cmax vanwege
ophoping na 14 dagen behandeling. Daarnaast werd een minimale afname van de
ademhalingsfrequentie waargenomen bij het telemetrieonderzoek bij apen bij een
dosis van 10 mg/kg/dag. Concluderend kan gesteld worden dat de hoogste
niet-ernstig toxische dosis (highest non-severely toxic dose; HNSTD) tijdens
dit onderzoek niet bereikt is.
Naast de klassieke niet-klinische veiligheidsbeoordeling van Debio 0123 is ook
de cardiale veiligheid uitgebreid onderz

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510984-52-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
- Dosisescalatiedeel: Vaststellen van de aanbevolen fase 2-dosis (recommended
phase 2 dose; RP2D) voor Debio 0123 bij toediening in combinatie met
carboplatine aan proefpersonen met solide tumoren die recidief of progressie
vertoonden na eerdere therapie met cisplatine of carboplatine.
- Uitbreidingsdeel:
Karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van Debio 0123 bij
toediening in combinatie met carboplatine bij de RP2D bepaald tijdens het
dosisescalatiedeel van het onderzoek en evalueren van de voorlopige
antitumoractiviteit van Debio 0123 bij toediening in combinatie met carboplatine

Secundaire doelstellingen:
- Dosisescalatiedeel
1. Vaststellen van de dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities;
DLT's) van Debio 0123 bij toediening in combinatie met carboplatine
2. Karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van Debio 0123 bij
toediening als monotherapie (Arm A) en in combinatie met carboplatine (Arm A en
Arm B)
3. Vaststellen van het farmacokinetisch profiel van Debio 0123 (en van de
metaboliet daarvan, N32-desmethyl-Debio 0123) bijtoediening alleen (Arm A) en
in combinatie met carboplatine (Arm A en Arm B)
4. Voor Arm B, het bepalen van het effect van voedig en een hoge pH in de maag
(Concomitant medicatie Lansoprazol) op de PK van Debio0123
5. Beoordelen van het verband tussen de plasmaconcentratie van Debio 0123 (en
de metaboliet daarvan) en veranderingen in het QTcF-interval gecorrigeerd met
de formule van Fridericia (QTcF, relatie C-QTcF)
6. Uitvoeren van een preliminaire beoordeling van de antitumoractiviteit van
Debio 0123 bij toediening in combinatie met carboplatine aan proefpersonen met
solide tumoren die progressie vertoonden na eerdere therapie met cisplatine of
carboplatine

- Uitbreidingsdeel:
1. Beoordelen van aanvullende parameters met betrekking tot de voorlopige
antitumoractiviteit van Debio0123 bij toediening in combinatie met
carboplatine.
2. Bevestigen van het PK-profiel Debio 0123 (en zijn metaboliet
N32-desmethyl-Debio 0123) bij toediening op het RP2D in combinatie met
carboplatine.

Multi centrum, Open-label, niet-gerandomiseerd, niet-gecontroleerd onderzoek
met dosisescalatiedeel naar Debio 0123 als monotherapie en in combinatie met
carboplatine bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren waarbij recidief
of progressie is opgetreden na eerdere therapie met cisplatine of carboplatine
en waarvoor geen standaardbehandeling met bewezen voordeel beschikbaar is. Het
dosisescalatiedeel zal worden gevolgd door een uitbreidingsdeel van Debio-0123
in combinatie met carboplatine bij proefpersonen met platinaresistente,
terugkerende epitheliale eierstokkanker (EOC), primaire peritoneale kanker of
eileiderkanker.
Het dosisescalatiedeel bestaat uit 2 armen die elk een ander regime testen. Arm
A omvat Debio 0123 als monotherapie (alleen eerste cyclus) en in combinatie met
carboplatine (vanaf cyclus 2 tot het einde van de behandeling [EOT]), en Arm B
Debio 0123 in combinatie met carboplatine (vanaf cyclus 1 tot EOT). Het
dosisescalatiedeel zal een adaptieve opzet voor dosisescalatie aanhouden met
behulp van een gemodificeerde methode voor continue herbeoordeling, Continual
Reassessment Method (mCRM).

Het uitbreidingsdeel van het onderzoek zal starten nadat de aanbevolen
fase-2-dosis (RP2D) is vastgesteld in het dosisescalatiedeel. De
onderzoekspopulatie zal bestaan uit proefpersonen met platinaresistente,
recidiverende, histologisch of cytologisch bevestigde hooggradige (sereuze,
heldere cel of endometrioïde) EOC, primaire peritoneale kanker of
eileiderkanker. De proefpersonen zullen Debio 0123 ontvangen in combinatie met
carboplatine vanaf cyclus 1 en de behandeling voortzetten tot EOT.

Debio 0123 is geformuleerd voor orale toediening in capsules van 20 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 130 mg en 150 mg (10 mg minitabletten in harde gelatinecapsules) Carboplatin: concentraat voor infusie oplossing.

Wanneer patiënten aan het onderzoek deelnemen in Arm A, moeten ze naar de
onderzoekslocaties komen tijdens de screeningsperiode (op 2 opeenvolgende
dagen), cyclus 1 (13 keer), cyclus 2 (6 keer) en cyclus 3 en alle
daaropvolgende cycli (ook 6 keer per cyclus) om de onderzoeksbehandelingen te
ontvangen (Debio 0123 wordt toegediend op dag 3 van cyclus 1 en vervolgens op
dag 1 tot 3 van elke cyclus. De infusie met carboplatine wordt toegediend op
dag 1 vanaf cyclus 2 en daaropvolgende cycli). Patienten in Arm B zullen de
onderzoeklocatie moeten bezoeken gedurende de screenings periode en op alle
cycli (13 keer, visites op de onderzoekslocatie kunnen gereduceerd worden tot 7
keer), om de studie behandeling te ontvangen (Debio0123 wordt gegeven op dag 1,
2, 3, 8, 9 en 10 van iedere cyclus, carboplatin wordt toegediend op dag 1).

Patiënten die deelnemen aan het uitbreidingsdeel moeten de onderzoekslocaties
bezoeken tijdens de screening, daarna tijdens alle cycli (13 keer, bezoek op
locatie k an mogelijk worden verminderd) voor het ontvangen van de
onderzoeksbehandelingen (Debio 0123 wordt toegediend van D1 tot D3 (en van D8
tot D10 voor sommige patiënten), carboplatine wordt toegediend op D1 of in elke
cyclus).
Een bezoek voor beoordeling van de tumor dat wordt uitgevoerd in cyclus 3 en 5
en vervolgens eenmaal per derde cyclus (vanaf C5).

De patiëntbezoeken aan de onderzoekslocatie stellen het medisch personeel in
staat om de toestand van de patiënten te controleren (bijv. controle van de
hartfunctie, het bepalen van laboratoriumparameters). Daarnaast worden er
tijdens deze bezoeken bijkomende biologische monsters afgenomen voor
farmacokinetisch, farmacodynamisch, farmacogenetisch en biomarkeronderzoek
(monsters voor farmacokinetiek worden tijdens alle cycli afgenomen, voor andere
onderzoeken alleen tijdens cyclus 1).
Vanaf cyclus 3 en vervolgens om de 2 cycli worden er bij de patiënten CT-scans
of MRI's uitgevoerd op dag 21 ter beoordeling van de tumorrespons op de
onderzoeksbehandeling. Voor patienten in Arm B worden de CT scans of MRI
afgenomen bij screening, en EOT visite, op day 21 van Cyclus 3 en 5 en aan het
eind van iedere derder cyclus tot 2 jaar na de eerste inname van study
medicatie.
Voor patiënten in het uitbreidingsdeel worden CT-scans of MRI*s gemaakt bij
screening, in cyclus 3 op D21 en in cyclus 5 op D21 en op D21 van elke derde
cyclus na cyclus 5 tot 2 jaar na cyclus 1 D1, EOT en werkzaamheid FU, elke 12
weken, indien van toepassing.
Dit is ook het geval op het einde van de behandeling en vervolgens tijdens de
follow-up bezoeken (worden om de 3 maanden gepland als de behandeling wordt
stopgezet vóór de maximale duur van 2 jaar wegens andere redenen dan
ziekteprogressie en totdat de patiënt een andere behandeling tegen kanker
krijgt, en dit tot maximaal twee jaar na aanvang van de onderzoeksbehandeling).
Bij vrouwelijke patiënten wordt er een zwangerschapstest uitgevoerd tijdens de
screening, op dag 4 van cyclus 1 (uitgangssituatie), vervolgens op dag 21 van
elke daaropvolgende cyclus en ten slotte op het einde van de behandeling en 30
dagen later.
Daarnaast worden deelnemende patiënten aan de volgende belangrijkste risico's
blootgesteld:
1. in verband met de opname van Debio 0123: verlenging van het QT interval,
anemie en verhoogde leverenzymen, gereduceerd aantal rode bloedcellen (dat
vermoeidheid en kortademigheid kan veroorzaken), reductie in aantal
bloedplaatjes, dat risico op blauwe plekken en bloedingen kan verhogen
(thrombocytopenie), verhoging van een type leverenzym genaamd Alanine
aminotransferase en vermoeidheid
2. in verband met de opname van carboplatine: hematologische toxiciteit
(leukopenie, neutropenie, trombocytopenie en anemie), myelosuppressie, lever-
en/of nierinsufficiëntie, allergische reacties, neurotoxiciteit, ototoxiciteit
en tumorlysissyndroom.
3. in verband met de combinatie van Debio 0123 en carboplatine, zelfs als er
geen verhoogd risico op bijwerkingen wordt verwacht wanneer beide behandelingen
gecombineerd worden. Omdat dit echter nog niet bewezen is bij de mens kan dit
niet worden uitgesloten. Daarom worden er speciale voorzorgen genomen wanneer
Debio 0123 en carboplatine in combinatie worden toegediend, om op de
aanwezigheid van de volgende bijwerkingen te controleren: cardiotoxiciteiten,
hematologische en gastro-intestinale toxiciteiten.
4. risicos geassocieerd met lansoprazol zijn gespecificeerd in de product
bijsluiter.
5. in verband met de onderzoeksprocedures:
a. Venapunctie kan leiden tot lokale zwelling, pijn, roodheid, blauwe plekken
en in zeldzame gevallen infectie.
b. Het gebruik van contrastmiddelen voor echocardiografieën, CT-scans en MRI's
kan allergische of cardiopulmonaire reacties veroorzaken.
c. Blootstelling aan hogere stralingsniveaus in vergelijking met de natuurlijke
omgeving bij het ondergaan van CT-scans, met echter een klein risico op
schadelijke effecten.
d. Huidpons- of tumorbiopsieën: invasieve ingrepen kunnen leiden tot pijn,
bloeding, infectie, schade aan omliggende weefsels of zenuwen, reactie op
lokaal anestheticum, irritatie en zwelling op de verrichtingsplaats, blauwe
plekken, littekenvorming, verplaatsing van kankercellen naar onaangetaste
gebieden (zeer zelden).
Op basis van de preklinische resultaten, de ontwikkeling van een vergelijkbaar
middel en de medische behoefte van deze patiënten beoordelen we het mogelijke
voordeel als volgt:
Debio 0123 vertoonde een sterke antitumoractiviteit als enkelvoudig middel en
vertoonde veelbelovende synergetische effecten in combinatie met een middel dat
DNA-schade veroorzaakt, zoals carboplatine. Bovendien ondersteunen het
werkingsmechanisme van Debio 0123 in de celcyclus en de voorlopige klinische
resultaten met een vergelijkbaar molecuul (de WEE1-remmer AZD1775) de
aannemelijkheid dat patiënten baat kunnen hebben bij de combinatiebehandeling
met Debio 0123 en carboplatine, vooral omdat er geen standaardtherapie met
bewezen voordeel voorhanden is.
Vanwege de dringende medische behoefte bij deze recidiverende, solide tumoren
bestaat de strategie van dit first-in-human-onderzoek erin om een gepast
evenwicht te creëren tussen de mogelijke risico's en het mogelijke voordeel van
Debio 0123. Hoewel niet is bewezen dat het experimenteel geneesmiddel een
voordeel zal opleveren voor de patiënten, is het in hun belang om hen een
geneesmiddel te verstrekken dat zou kunnen bijdragen aan een verbetering van
hun levensverwachting.