Fase 1b/2-onderzoek naar carfilzomib in combinatie met inductie chemotherapie bij kinderen met terugkerende of refractaire acute lymfatische leukemie

Acute Lymfoblastische Leukemie (ALL) is de meest voorkomende maligniteit bij
kinderen. Hoewel de meerderheid van de kinderen met nieuw gediagnosticeerde ALL
volledige remissie bereikt en het langdurige overlevingspercentage hoog is, zal
bij ongeveer 20% een recidief optreden. De remissie-rates van gerecidiveerde
ALL zijn minder dan de rates voor nieuw gediagnosticeerde ALL. Dit toont aan
dat er behoefte is aan nieuwe geneesmiddelen om de behandelresultaten van
patiënten met gerecidiveerde ALL te verbeteren.
Huidige standaardbehandelingen voor gerecidiveerde ALL zijn schema's zoals de
UK R3 backbone (dexamethason, mitoxantron, PEG-asparaginase en vincristine). De
toevoeging van een proteasoomremmer aan deze backbone zou de klinische respons
kunnen stimuleren door middel van een werkingsmechanisme dat verschilt van alle
huidige chemotherapie in het UK R3 schema. Behandeling met proteasoomremmers
resulteert in een accumulatie van proapoptotische eiwitten, stimulatie van
autofagie en een verhoging van de stabiliteit van negatieve regulatoren van de
celcyclus.
Carfilzomib is een proteasoomremmer. In vitro heeft carfilzomib groeiremmende
en proapoptotische eigenschappen in verschillende vaste en hematologische
tumorcellen, met inbegrip van cellen die resistent zijn voor bortezomib.
Bortezomib is een proteasoomremmer met goede respons rates in combinatie met
standaard chemotherapie in B-cel gerecidiveerde ALL. In vivo resulteert de
toediening van carfilzomib in een snelle en verlengde remming van proteasoom
activiteit in bloed en weefsels en wordt tumorgroei in multipel myeloom en
hematologische en vaste tumor diermodellen, met inbegrip van
bortezomib-ongevoelige menselijke tomor xenograft modellen, geremd.
Gebaseerd op het werkingsmechanisme, wordt verwacht dat carfilzomib
gecombineerd met dexamethason, mitoxantron, PEG-asparaginase en vincristine (UK
R3 Inductie Backbone) werkzaam is bij kinderen met gerecidiveerde of
refractaire ALL.

Fase 2:
Behandelresultaten voor patiënten met recidiverende of refractaire ALL blijven
slecht voor proefpersonen met T-cel-ALL en voor proefpersonen met B-cel-ALL die
een recidief hebben gehad na gerichte immunotherapie. Bij deze proefpersonen is
dus sprake van een aanzienlijke onvervulde behoefte. Daarom is er duidelijk
behoefte aan nieuwe middelen om de resultaten voor deze patiënten te
verbeteren.

De primaire doelstellingen voor Fase 1b zijn: • Beoordelen van de veiligheid en
verdraagbaarheid van carfilzomib, alleen en in combinatie met
inductiechemotherapie, voor de behandeling van kinderen met gerecidiveerde of
refractaire ALL • Bepalen van de maximale verdraagbare dosis (MTD) van
carfilzomib in combinatie met inductiechemotherapie De secundaire
doelstellingen voor Fase 1b zijn: • Karakteriseren van de farmacokinetiek (PK)
van carfilzomib alleen en in combinatie met inductiechemotherapie • Bepalen van
het gecombineerde percentage complete respons (CR) en CR zonder plaatjesherstel
(CRp) voor beenmerg aan het eind van de inductiekuur • Bepalen van het
percentage proefpersonen die minimale residuele ziekte (MRD) status < 10 -3 en
< 10 -4 lymfoblasten hebben bereikt aan het eind van de inductiekuur De
exploratieve doelstellingen voor Fase 1b zijn: • Karakteriseren van de
farmacodynamische (PDn) respons bij met carfilzomib behandelde proefpersonen •
Bepalen van het aantal proefpersonen met een verminderd percentage lymfoblasten
in het beenmerg aan het eind van een 1 week durende aanloopperiode met
carfilzomib als enig middel • Bepalen van het totale responspercentage (overall
response rate, ORR) aan het eind van de inductiekuur • Onderzoeken van
mogelijke genomische biomarkers en genexpressie-biomarkers die de respons en
resistentie na behandeling met carfilzomib kunnen voorspellen • Beoordelen van
de veiligheid en verdraagbaarheid van carfilzomib in combinatie met e*e*n
enkele kuur consolidatiechemotherapie • Evalueren van het percentage
proefpersonen met dezelfde of een betere responsstatus aan het eind van e*e*n
enkele kuur consolidatiechemotherapie, nadat stabiele ziekte of betere respons
was bereikt aan het eind van de inductiekuur. Fase 2: Belangrijkste
doelstelling: het vergelijken van het CR-percentage van CFZ-VXLD aan het einde
van de inductietherapie met een passende externe controlegroep. Secundaire
doelstellingen: -Het vergelijken van het CR-, CRp-, CRh- en CRi-percentage van
CFZ-VXLD aan het einde van de inductietherapie met die van een passende externe
controlegroep. -Het vergelijken van de EFS voor CFZ-VXLD met die van een
passende externe controlegroep -Het vergelijken van de OS voor CFZ-VXLD met die
van een passende externe controlegroep -Het schatten van de DOR voor CFZ-VXLD
in vergelijking met die van een passende externe controlegroep -Het schatten
van het MRD[-]-percentage aan het einde van de inductie bij proefpersonen die
CFZ-VXLD krijgen Zie het protocol (sectie 19) voor aanvullende secundaire
doelstellingen.

Het betreft een niet-gerandomiseerd, multi-center, fase 1 -dosisescalatie- en
dosisuitbreidingsonderzoek naar carfilzomib in combinatie met dexamethason,
mitoxantron, PEG asparaginase en vincristine (R3-inductiebackbone) bij kinderen
met gerecidiveerde of refractaire acute lymfoblastische leukemie. Alleen
tijdens het fase 1b-gedeelte van het onderzoek zal de inductiekuur worden
voorafgegaan door een 1 week durende aanloopperiode met carfilzomib als enig
middel. In zowel het fase 1b- als het fase 2-gedeelte van het onderzoek zullen
proefpersonen een 4 weken durende kuur inductiechemotherapie krijgen en de
optie hebben om een 4 weken durende kuurconsolidatiechemotherapie te krijgen,
als stabiele ziekte of een betere respons is bereikt aan het eind van de
inductiekuur. Bij de dosisescalatie-opzet voor fase 1b zal gebruik worden
gemaakt van het Bayesiaanse logistische regressiemodel met 2 parameters, de
nieuwe continual reassessment method (N-CRM) die wordt toegepast op waargenomen
dosisbeperkende toxiciteiten (DLT*s) die optreden tijdens aanloopperiode en
inductiekuur (Neuenschwander 2008). De voorafgaande distributie en de na elk
dosiscohort beschikbare gegevens worden onderworpen aan een algoritme dat per
dosisniveau de posterieure distributie van het DLT-percentage berekent. De
posterieure waarschijnlijkheid dat het geschatte DLT-percentage per dosis in
het interval voor streeftoxiciteit (20%-33%) of het interval voor
overmatige/onaanvaardbare toxiciteit (>33%-100%) valt, zal worden gebruikt bij
de beslissing m.b.t. dosisescalatie en de definitieve bepaling van de MTD. Er
zal een cohortgrootte van 2 worden gebruikt in dosis escalatie 1. De startdosis
is 20 mg/m2; de maximaal geplande dosis en de minimaal geplande dosis zijn
respectievelijk 45 mg/m2 en 20 mg/m2. Afhankelijk van de waargenomen toxiciteit
kunnen per dosisniveau e*e*n of meer cohorten worden ingeschreven. De Cohort
Safety Review Committee (CSRC) zal de veiligheidsgegevens en het door het
algoritme aanbevolen dosisniveau beoordelen nadat elk cohort de 4 weken durende
inductiekuur heeft voltooid. Op basis van de beschikbare gegevens zal de CSRC
het dosisniveau uitbreiden met 2 proefpersonen, doorgaan naar het volgende
dosisniveau of de-escaleren naar een lager dosisniveau. Bij beslissingen m.b.t.
dosisescalatie mag geen dosisniveau worden overgeslagen. Een dergelijke
beperking geldt niet bij beslissingen m.b.t. de-escalatie. Het algoritme zal
stoppen wanneer een steekproefgrootte van 18 is bereikt of wanneer het
DLT-percentage van de aanbevolen MTD een 95% posterieur geloofwaardig interval
heeft binnen het vooraf aangegeven bereik van 5% tot 60%. Een cohort grootte
van 3 zal worden gebruikt in dosis escalatie 2 (VXLD). De startdosering is 27
mg / m2; geplande doseringen zijn 27, 36 en 45 mg / m2. E*e*n of meer cohorten
van 3 patie*nten worden ingeschreven op elk dosisniveau, afhankelijk van de
waargenomen toxiciteit. De CSRC zal de gegevens over veiligheid en dosering
aanbevolen door het algoritme te herzien nadat elk 4-weekse Inductie cyclus van
de cohort is voltooid. De CSRC zal de dosis niveau uitbreiden met 3 subjects
door naar het volgende dosis niveau te gaan, of de-escaleren tot een lager
dosis niveau, op basis van de beschikbare gegevens. Geen dosis-level skipping
zal worden toegestaan in de dosis-escalatie beslissingen. Er is geen beperking
op de-escalatie beslissingen. Het algoritme zal stoppen wanneer de
steekproefgrootte van 18 bereikt is of indien aan beide van volgende criteria
wordt voldaan: • De waarschijnlijkheid van het DLT van de aanbevolen MTD heeft
40% bereikt • Een minimum van 2 cohorten (6 personen) wordt opgebouwd en
behandeld bij de MTD Wanneer het algoritme een MTD aanbeveelt, zal de CSRC de
gegevens beoordelen en een dosis aanbevelen voor toediening in het fase
2-gedeelte van het onderzoek. Een DLT wordt gedefinieerd als een van de
volgende toxiciteiten die door de onderzoeker wordt beoordeeld als mogelijk,
waarschijnlijk of beslist toe te schrijven aan carfilzomib tijdens de
aanloopperiode of de inductiekuur: • Elke niet-hematologische toxiciteit van
graad 4, met uitzondering van: - Alopecia - Infectie - Tumorlysissyndroom (TLS)
- Koorts en neutropenie - Vermoeidheid - Misselijkheid of overgeven -
Sensorische neuropathie of neuropathische pijn - Het volgende, mits sprake is
van een terugkeer naar graad 1-status of de baseline van de proefpersoon op het
moment van voltooiing van de inductiebehandeling en herstel van de bloedtelling
(niet later dan dag 42 van de inductiekuur): elektrolytafwijkingen, hyper- of
hypoglykemie, verhoogde concentratie AST, ALT, GGT, triglyceriden of bilirubine
• Neutropenie >= graad 4 of trombocytopenie >= graad 3 die aanhoudt na dag 42 van
de inductiekuur bij een proefpersoon met een CR Er zullen minimaal 2
proefpersonen (1 cohort) worden ingeschreven voor het aanvangsdosisniveau.Ten
behoeve van de N-CRM zal het verband tussen de dosis en de waarschijnlijkheid
van DLT worden geactualiseerd naarmate aanvullende informatie over
proefpersoonveiligheid beschikbaar komt (bijv. nadat de laatste proefpersoon in
het cohort de inductiekuur heeft afgemaakt). Wanneer alle proefpersonen die
zijn ingeschreven voor het aanvangsdosisniveau voor wat betreft DLT
evalueerbaar zijn, zal het Bayesian Logistic Regression (BLR)-model worden
geactualiseerd en zal de N CRM het volgende dosisniveau aanbevelen op basis van
de geactualiseerde waarschijnlijkheid van het interval voor streeftoxiciteit en
het interval voor overmatige/onaanvaardbare toxiciteit. Het volgende
dosisniveau (bijv. dosisniveau 2 of voortzetting van dosisniveau 1) zal de
dosis zijn met de hoogste posterieure waarschijnlijkheid van een
toxiciteitspercentage in het interval voor streeftoxiciteit, wat is
gedefinieerd als 20%-33%, en zal zijn onderworpen aan de voorwaarde dat de
waarschijnlijkheid van overmatige/onaanvaardbare toxiciteit, die wordt
gedefinieerd als >33%-100%, kleiner is dan 40%. De MTD zal worden geselecteerd
op basis van de bovenstaande criteria en de klinische beoordeling van de Cohort
Safety Review Committee. De N-CRM zal proefpersonen aan de daaropvolgende
dosisniveaus blijven toewijzen op basis van de cumulatieve DLT-gegevens. Dit
gebeurt totdat ofwel het 95% geloofwaardigheidsinterval van het posterieure
DLT-percentage ofwel de kandidaat-MTD binnen 5% tot 60% valt of de vooraf
bepaalde maximale steekproefgrootte van 18 voor wat betreft DLT evalueerbare
proefpersonen wordt bereikt (afhankelijk van wat het eerst aan de orde is).
Nadat de MTD is bepaald, zal het cohort van proefpersonen dat op dit
dosisniveau wordt behandeld worden uitgebreid met maximaal 21 proefpersonen. De
werkzaamheid van carfilzomib in combinatie met inductiechemotherapie zal worden
bepaald door het percentage proefpersonen te berekenen die CR of CRp hebben
bereikt aan het eind van de inductiekuur. De veiligheid en verdraagbaarheid van
carfilzomib zal tijdens deze periode verder worden beoordeeld. Fase 2: Het fase
2-deel van het onderzoek is een multicenter, extern gecontroleerd onderzoek met
e*e*n groep naar carfilzomib in combinatie met VXLD bij minimaal 100
proefpersonen, tenzij sprake is van futiliteit. Er zullen minimaal 30
proefpersonen met T-cel ALL en 50 proefpersonen met B-cel ALL worden
ingeschreven. Geschikte proefpersonen moeten >= 1 maand tot < 21 jaar oud zijn,
bij wie de oorspronkelijke diagnose is gesteld op een leeftijd van < 18 jaar,
en moeten ALL hebben met recidief in het beenmerg (>= 5% leukemieblasten in het
beenmerg) of refractair recidief met of zonder extramedullaire ziekte van het
T-cel-fenotype of van het B-cel-fenotype na het ondergaan van een gerichte
B-cel-immunotherapie als behandeling voor een eerder recidief (bijv.
blinatumomab, inotuzumab of een CAR-T-therapie). Zuigelingen die met dit
onderzoek mee gaan doen, krijgen aangepaste VXLD en optioneel consolidatie op
basis van de dosis en het schema die in het COG AALL15P1-onderzoek zijn
gebruikt. De dosis carfilzomib voor fase 2 is 20 mg/m2 op dag 1 van de
inductie, 56 mg/m2 op dag 2, 8, 9, 15 en 16 van de inductie en dag 1, 2, 8, 9,
15 en 16 van de consolidatie. Geschikte proefpersonen worden gedurende 1 kuur
(inductie) behandeld met VXLD plus carfilzomib, gevolgd door een beoordeling
van de behandelrespons. Alle proefpersonen die geen progressie vertonen tijdens
de inductie, ondergaan een beenmerg- en extramedullaire ziektebeoordeling na
afronding van de inductietherapie tussen dag 29 tot 45 na inductie (tussen dag
36 en 50 voor zuigelingen), op basis van herstel van het bloedbeeld, maar
vo*o*r de start van een post-inductiebehandeling, afhankelijk van wat het eerst
aan de orde is. De respons wordt beoordeeld aan de hand van lokale en centrale
laboratoriumonderzoeken van beenmerg, perifeer bloed en differentieel, en een
lokale beoordeling van de plaatsen met extramedullaire ziekte. MRD wordt
beoordeeld aan de hand van NGS-bestudering door een centraal laboratorium en
lokale beoordeling aan de hand van flowcytometrie en/of PCR of NGS indien
beschikbaar. Proefpersonen zonder ziekteprogressie na inductie kunnen, naar het
oordeel van de onderzoeker, worden behandeld met 1 kuur
consolidatiechemotherapie plus carfilzomib. Proefpersonen die geen
ziekteprogressie vertonen tijdens consolidatie, worden beoordeeld op
behandelrespons tussen dag 29 tot 45 na consolidatie (tussen dag 36 tot 50 voor
zuigelingen), op basis van herstel van het bloedbeeld of start van een andere
behandeling, afhankelijk van wat het eerst aan de orde is. De behandelrespons
na consolidatie wordt ook beoordeeld aan de hand van lokale en centrale
laboratoriumonderzoeken van beenmerg, perifeer bloedbeeld en differentie*le
telling, en aan de hand van een lokale beoordeling van de plaatsen met
extramedullaire ziekte. Indien beschikbaar worden beoordelingen van het
plaatselijke laboratorium van MRD aan de hand van flowcytometrie en/of PCR of
NGS verzameld. De consolidatiebehandeling bestaat uit e*e*n kuur van 28 dagen
van de door de Children*s Oncology-groep aangepaste Berlin-Frankfurt-Munster
(BFM)-behandeling: cyclofosfamide, cytarabine, 6-mercaptopurine,
PEG-asparaginase, vincristine en intrathecale therapie; of voor < 12 maanden de
op zuigelingen aangepaste consolidatie uit het COG AALL15P1-onderzoek:
cyclofosfamide, cytarabine, 6-mercaptopurine en intrathecale therapie in
combinatie met carfilzomib in een dosis van 56 mg/m2 (of lager als tijdens
inductie dosisverlaging nodig was) volgens hetzelfde schema als de
inductietherapie. Na voltooiing van de onderzoekstherapie zullen de
proefpersonen worden gevolgd voor volgende behandeling(en), gebeurtenisvrije en
algehele overleving. Voor geselecteerde doelstellingen zal de behandelrespons
op inductie van proefpersonen die CFZ-VXLD krijgen, worden vergeleken met een
externe controlegroep van proefpersonen uit een observationeel onderzoek naar
recidiverende pediatrische ALL (onderzoek 20180065) die chemotherapie volgens
standaardzorg kregen, na passende aanpassing.

lead in window (alleen dosis escalatie 1 [R3]) Carfilzomib zal op dag 1 en 2 van de aanloopperiode als enig middel gedurende 30 ± 5 minuten per intraveneus infuus worden toegediend. Op dag 1 van de aanloopperiode zullen de proefpersonen in alle cohorten 20 mg/m2 carfilzomib krijgen; de carfilzomib-infusen op dag 2 zullen worden gegeven met het per cohort toegewezen dosisniveau: • Dosisniveau 1: 20 mg/m2 • Dosisniveau 2: 27 mg/m2 • Dosisniveau 3: 36 mg/m2 • Dosisniveau 4: 45 mg/m2 Inductie schema (dosis escalatie 1 [R3] en dosis escalatie 2 [VXLD]): Carfilzomib zal op dag 1, 2, 8, 9, 15 en 16 van de inductiekuur gedurende 30 ± 5 minuten per intraveneus infuus worden toegediend. Tijdens Fase 1b zullen Carfilzomib-infusen worden toegediend met het per cohort toegewezen dosisniveau: Dosis escalatie 1 [R3] • Dosisniveau 1: 20 mg/m2 • Dosisniveau 2: 27 mg/m2 • Dosisniveau 3: 36 mg/m2 • Dosisniveau 4: 45 mg/m2 Dosis escalatie 2 [VXLD] • Dosisniveau 2: 27 mg/m2 • Dosisniveau 3: 36 mg/m2 • Dosisniveau 4: 45 mg/m2 De Backbone inductiechemotherapie voor dosis escalatie 1 bestaat uit: • Dexamethason 10 mg/m2, tweemaal daags oraal toegediend op dag 1 tot 5 en 15 tot 19 • Mitoxantron, 10 mg/m2 IV op dag 1 en 2 • PEG-asparaginase 1000 E/m2 IV op dag 3 en 18 • Vincristine 1,5 mg/m2 (maximale dosis 2 mg) IV op dag 3, 10, 17 en 24 De Backbone inductiechemotherapie voor dosis escalatie 2 bestaat uit: • Daunorubicine 25 mg/m2 IV op dag 1, 8, 15, and 22 • Dexamethasone 6 mg/m2 oraal 2 maal daags op dag 1 tot 21 • PEG asparaginase 2500 U/m2 IV op dag 4 en18 • Vincristine 1.5 mg/m2 (maximum 2-mg dosis) IV op dag 1, 8, 15, en 22 De volgende behandeling van het centrale zenuwstelsel (CZS) (overeenkomstig op leeftijd gebaseerde dosering) zal worden toegediend: Voor intrathecale toediening dienen conserveermiddelvrije vormen van cytarabine, hydrocortison en methotrexaat te worden gebruikt. Dosis escalatie 1 • CZS-negatieve proefpersonen: IT-methotrexaat toegediend op dag 1 • CZS-positieve proefpersonen: IT tripeltherapie (cytarabine, hydrocortison en methotrexaat) toegediend op dag 1, 8, 15 en 29 Dosis escalatie 2 • Intrathecale (IT) chemotherapie overeenkomstig institutionele praktijk, toegediend binnen 7 dagen vóór inschrijving of op dag 1 • CZS-negatieve proefpersonen: IT-methotrexaat () toegediend op dag 8 • CZS-positieve proefpersonen: IT tripeltherapie (cytarabine, hydrocortison en methotrexaat) toegediend op dag 8, 15, 22 en 29 Proefpersonen die deelnemen aan de optionele consolidatiekuur zullen op dag 1, 2, 8, 9, 15 en 16 carfilzomib gedurende 30 ± 5 minuten per IV infuus krijgen toegediend. Carfilzomib zal worden toegediend met hetzelfde dosisniveau dat de proefpersoon tijdens de aanloopperiode en/of de inductiekuur toegewezen had gekregen. De consolidatie-backbone bestaat uit: • 6-mercaptopurine, 60 mg/m2, oraal toegediend op dag 1 tot 14 • Cyclofosfamide 1000 mg/m2 IV op dag 1 • Cytarabine 75 mg/m2 IV of subcutaan op dag 1-4 en 8-11 • PEG-asparaginase 1000 E/m2 IV op dag 15 • Vincristine 1,5 mg/m2 (maximaal 2 mg per dosis) IV op dag 15 en 22 De volgende CZS-behandeling zal worden toegediend: Voor intrathecale toediening dienen conserveermiddelvrije vormen van cytarabine, hydrocortison en methotrexaat te worden gebruikt. • CZS-negatieve proefpersonen: IT methotrexaat toegediend op dag 1, 8, 15 en 22 • CZS-positieve proefpersonen: IT tripeltherapie (cytarabine, hydrocortison en methotrexaat) toegediend op dag 1, 8, 15 en 22 Bij elke DLT zal carfilzomib onmiddellijk worden stopgezet. Als dit gebeurt, kunnen proefpersonen doorgaan met het restant van de backbonetherapie als de onderzoeker hiertoe besluit. Nadat de toxicititeit <= graad 2-status is geworden, kan carfilzomib in een lagere dosis opnieuw worden geïntroduceerd. Als carfilzomib niet opnieuw wordt geïntroduceerd, wordt de proefpersoon geacht uit de onderzoeksbehandeling te zijn gehaald. Proefpersonen zullen ook beenmergbiopsies / -aspiraties, lumbaalpuncties, venapuncties (PAC), echocardiogrammen en elektrocardiogrammen ondergaan. Fase 2: Proefpersonen worden gedurende 1 kuur (inductie) behandeld met VXLD plus carfilzomib, gevolgd door een beoordeling van de behandelrespons. Alle proefpersonen die geen progressie vertonen tijdens de inductie en naar het oordeel van de onderzoeker, worden behandeld met 1 kuur consolidatiechemotherapie plus carfilzomib. Responsbeoordelingen worden uitgevoerd door de onderzoeker. De respons wordt beoordeeld aan de hand van de bestudering van gekleurde coupes beenmergaspiraat, perifeer bloedbeeld en differentiële telling, en MRD, en aan de hand van een lokale beoordeling van de plaatsen met extramedullaire ziekte.

Acute Lymfoblastische Leukemie (ALL) is de meest voorkomende maligniteit bij
kinderen. Hoewel de meerderheid van de kinderen met nieuw gediagnosticeerde ALL
volledige remissie bereikt en het langdurige overlevingspercentage hoog is, zal
bij ongeveer 20% een beenmerg recidief optreden. De remissie-rates van
gerecidiveerde ALL zijn minder dan de rates voor nieuw gediagnosticeerde ALL.
Dit toont aan dat er behoefte is aan nieuwe geneesmiddelen om de
behandelresultaten van patiënten met gerecidiveerde ALL te verbeteren.
Huidige standaardbehandelingen voor gerecidiveerde ALL zijn schema's zoals de
UK R3 en de VXLD backbones. De toevoeging van een proteasoomremmer aan deze
backbones zou de klinische respons kunnen stimuleren door middel van een
werkingsmechanisme dat verschilt van alle huidige chemotherapie in deze
backbones.
Het veiligheidsprofiel van carfilzomib in volwassenen met multipel myeloom en
vaste tumoren komt overeen met het werkingsmechanisme van proteasoomremmers,
maar met lagere voorspelbare rates van perifere neuropathie, gebaseerd op de
epoxyketone structuur dat proteasoom remming selectiviteit verbetert. Een
volledig overzicht van de gerapporteerde (ernstige) ongewenste voorvallen en
bijwerkingen is te vinden in de Investigator's Brochure.

Fase 2:
De mogelijke voordelen van de behandeling met carfilzomib-VXLD zijn onder meer
een verbeterde ziekterespons met een verhoogde kans op het bereiken van een
remissie die zo diep en duurzaam is dat patiënten een hematopoëtische
stamceltransplantatie of andere mogelijk curatieve behandelingen kunnen
ondergaan. Een verbeterd CR-percentage en een verhoogd aantal MRD-negatieve
responsen kunnen leiden tot een grotere kans op ziektevrije en algemene
overleving.
Zie sectie 18.3 van het protocol voor de volledige baten/risicobeoordeling.