Een gerandomiseerde, dubbelblinde, dosisbepalende, placebogecontroleerde fase 2a-evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van PLN-74809 bij deelnemers met primaire scleroserende cholangitis (PSC) en vermoede leverfibrose (INTEGRIS-PSC)

Inclusiecriteria:
Algemeen en administratief
1. Leeftijd 18 tot en met 75 jaar.
2. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten een
anticonceptiemethode gebruiken met een falingspercentage van <1% per jaar of
aan algehele onthouding doen (geen heteroseksuele gemeenschap hebben) tijdens
de behandelingsperiode en tot 1 maand na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel.
Mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden,
moeten instemmen met het gebruik van anticonceptiemethoden of aan algehele
onthouding doen (geen heteroseksuele gemeenschap hebben) tijdens de
screeningsperiode en de behandelingsperiode en tot minimaal 3 maanden na de
laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
3. Vrouwelijke deelnemers die niet zwanger kunnen worden, moeten ofwel
chirurgisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn.
4. Deelnemers moeten instemmen met het afzien van sperma- of eiceldonatie
gedurende respectievelijk 3 maanden of 1 maand na toediening van de laatste
dosis onderzoeksgeneesmiddel.
5. In staat het doel en de procedures van het onderzoek te begrijpen en bereid
een schriftelijk formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
Diagnose primaire scleroserende cholangitis
6. Bevestigde klinische diagnose van PSC van de grote galwegen op basis van een
afwijkende cholangiografie, zoals beoordeeld aan de hand van
magnetische-resonantiecholangiopancreatografie (MRCP), endoscopische retrograde
cholangiopancreatografie (ERCP) en/of percutane transhepatische
cholangiopancreatografie (PTC) in de context van cholestatische leverchemie.
7. Concentratie alkalische fosfatase in serum binnen het normale bereik of >1
keer de bovengrens van normaal (ULN).
8. Concentratie aspartaataminotransferase (ASAT) in serum en
alanineaminotransferase (ALAT) in serum <=5 × ULN.
9. Totaal serumbilirubine <=1,5 × ULN, in de afwezigheid van hemolyse.
Deelnemers met totaal serumbilirubine > 1,5 x ULN kunnen worden ingeschreven
als ze het syndroom van Gilbert hebben en een directe bilirubine <0,6 mg/dl.
Deelnemers met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven met een
directe bilirubine <0,6 mg/dl.
10. Vermoede leverfibrose, zoals gedefinieerd door een van de volgende zaken:
- Leverstijfheidsmeting (LSM) >=8 kPa maar <=14,4 kPa, beoordeeld via FibroScan®
OF
- Enhanced Liver Fibrosis (ELF)-score >=7,7 bij screening OF
- Gedocumenteerd bewijs van leverfibrose zonder cirrose (aan de hand van welk
stadiëringssysteem dan ook) OF
- Magnetische resonantie-elastografie (MRE) >=2,4 kPa maar <=4,9 kPa
11. Aantal bloedplaatjes >=140.000/mm3.
12. Albumine >=3,3 g/dl.
13. Internationale genormaliseerde ratio (INR) <=1,3 in de afwezigheid van
antistollingsmiddeltherapie.
14. Waarde serumkoolhydraatantigeen 19-9 (CA19-9) <=130 U/ml.
Voorafgaande en gelijktijdige medicatie
15. Bij behandeling met UDCA: de therapie is in een dosis van <25 mg/kg/dag, is
minstens 3 maanden stabiel voorafgaand aan screening, en zal stabiel blijven
van screening tot en met dag 1 (baseline) en blijft naar verwachting stabiel
gedurende het onderzoek.
16. Bij behandeling met toegestane gelijktijdige medicaties voor IBD: de
therapie moet vanaf screening stabiel zijn en naar verwachting gedurende het
onderzoek stabiel blijven.
Medische voorgeschiedenis en comorbiditeiten
17. Deelnemers met IBD moeten niet meer dan 18 maanden voorafgaand aan
screening een colonoscopie gehad hebben die geen bewijs voor dysplasie vertoont.
18. Deelnemers met IBD moeten geen bewijs van actieve ziekte en een
gedeeltelijke Mayo score van <2 hebben, met een score van <1 op het domein
Rectale bloeding, van screening tot en met dag 1.
19. Deelnemers met IBD die behandeling met biologicals krijgen, waaronder
remmers van tumornecrosefactor alfa (TNF α) en/of vedolizumab,
immunosuppressiva of corticosteroïden, moeten minstens 3 maanden voorafgaand
aan screening een stabiele dosis gekregen hebben. De dosis moet stabiel blijven
van screening tot en met dag 1 (baseline) en moet naar verwachting stabiel
blijven gedurende het onderzoek.
20. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid >=60 ml/min volgens de
Cockcroft-Gault-vergelijking.

Exclusiecriteria:
Diagnose primaire scleroserende cholangitis
1. Overige oorzaken van leverziekte, waaronder secundaire scleroserende
cholangitis of virale, metabole of alcoholische leverziekte, zoals klinisch
beoordeeld.
2. Bekende of vermoede overlappende klinische en histologische diagnose van
auto immuunhepatitis.
3. PSC van kleine galwegen zonder bewijs van betrokkenheid van de galgang
(bewijs van PSC op historische leverhistologie, met normale galwegen op
cholangiografie).
Leverziektetoestand
4. Aanwezigheid van een klinisch significante dominante strictuur op grond van
de combinatie van radiologische, biochemische en klinische kenmerken.
5. Aanwezigheid van een percutane drain of galwegstent.
6. Concentratie alkalische fosfatase (ALP) in serum >10 keer ULN.
7. Verergering van leverziekte, gedefinieerd als 2 achtereenvolgende metingen
van ALP, ALAT of ASAT verkregen >=2 weken na elkaar tijdens de screeningsperiode
die met >30% toenemen en die overeenkomen met een Common Terminology Criteria
for Adverse Events (CTCAE) Graad 1 die geassocieerd wordt met nieuwe of erger
wordende symptomen of een CTCAE Graad 2 met of zonder nieuwe of erger wordende
symptomen, zoals gedefinieerd in CTCAE Versie 5.
8. Opstijgende cholangitis binnen 60 dagen van screening, zoals klinisch
beoordeeld of het gebruik van antibiotica voor acute cholangitis binnen 60
dagen van screening.
9. Met IgG4 geassocieerde cholangitis.
10. Positief anti-mitochondriaal antilichaam.
11. Aanwezigheid van levercirrose, zoals bepaald aan de hand van historische
leverhistologie, echografische leverstijfheidsmeting (FibroScan®-waarde >14,4
kPa), MRE >4,9 kPa, en/of tekenen en symptomen van leverdecompensatie (met
inbegrip van, maar niet uitsluitend geelzucht, ascites, varicesbloeding en/of
leverencefalopathie).
12. Aanwezigheid van leverfunctiestoornis, terminale leverziekte en/of een
score op het model voor terminale leverziekte (MELD) van >=15.
13. Eerdere of tijdens het onderzoek geplande levertransplantatie.
Medische voorgeschiedenis en comorbiditeiten
14. Aanwezigheid van terminale nierziekte waarvoor dialyse vereist is.
15. Voorgeschiedenis, huidige klinisch of radiologisch vermoeden, of diagnose
van cholangiocarcinoom, andere hepatobiliaire maligniteit, colorectale kanker
of andere abdominale maligniteit op welk tijdstip dan ook.
16. Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis A-virus,
hepatitis B-virus en/of hepatitis C-virus, met uitzondering van die welke met
succes zijn behandeld voor hepatitis C-infectie en aanhoudende virologische
respons gedurende >=1 jaar hebben bereikt.
17. Voorgeschiedenis van maligniteit binnen de afgelopen 5 jaar of huidige
maligniteit anders dan basocellulair carcinoom, gereseceerd niet-invasief
cutaan plaveiselcelcarcinoom of behandeld cervixcarcinoom in situ.
18. Klinisch bewijs van actieve bacteriële, virale of schimmelinfectie binnen
30 dagen vóór screening.
19. Voorgeschiedenis van instabiele of verslechterende hartziekte binnen de
afgelopen 6 maanden, waaronder, maar niet beperkt tot:
a. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct
b. Congestief hartfalen waarvoor ziekenhuisopname vereist was
c. Niet onder controle gebrachte significante aritmieën
d. Klinische significante afwijkingen in het elektrocardiogram (ecg), waaronder
maar niet beperkt tot QT-interval gecorrigeerd voor hartfrequentie met gebruik
van de formule van Fridericia (QTcF) >450 msec voor mannen of >460 msec voor
vrouwen bij het screeningsbezoek 1 of voorafgaand aan toediening van de
aanvangsdosis onderzoeksgeneesmiddel.
20. Operatie binnen de 4 weken vóór toediening van onderzoeksgeneesmiddel.
Voorafgaande en gelijktijdige medicatie
21. Ontvangt momenteel behandeling, en zal die gedurende het onderzoek naar
verwachting blijven krijgen, met: krachtige (d.w.z. sterke) en gelijktijdige
remmers of inductoren van cytochroom P450 (CYP) 3A4 en P glycoproteïne (P-gp)
(bijv. intraconazol), borstkankerweerstandsproteïne (BCRP) of OATP1B1 organisch
aniontransporterende polipeptide (OATP) 1B1/1B3-transporters.
22. Huidige behandeling of verwachte behoefte aan behandeling met
immunomodulerende middelen (zoals interleukinen en interferonen), radiotherapie
of cytotoxische of chemotherapeutische middelen.
23. Overgevoeligheid voor PLN-74809 of voor een van de hulpstoffen of placebo.
Screeningsbeoordelingen
24. Zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke deelnemer van wie de
vrouwelijke partner zwanger is.
25. Voorgeschiedenis van wekelijkse alcoholconsumptie van >21 eenheden voor
mannelijke deelnemers of >14 eenheden voor vrouwelijke deelnemers (1 eenheid =
30 ml alcohol in 360 ml bier, 120 ml wijn of 30 ml drank met 40% alcohol).
26. Positieve urinedrugstest bij screening, tenzij het positieve resultaat het
gevolg is van een medische behandeling voor een comorbiditeit.
27. Elke andere klinisch significante stoornis of eerdere therapie die naar
oordeel van de onderzoeker maakt dat de deelnemer ongeschikt is voor het
onderzoek of niet in staat is de doserings- en protocolvereisten na te leven.
28. Eerder gebruik van een experimenteel middel binnen 5 halfwaardetijden of 30
dagen voorafgaand aan screening, al naargelang wat langer is of het gebruik van
een experimenteel hulpmiddel 30 dagen voorafgaand aan screening.
29. Deelname aan een vroeger deel van de huidige studie (d.w.z. deel 1 of 2)
binnen 6 maanden voor de dosering voor een daaropvolgend deel (d.w.z. deel 2 of
3).