Het voedsel-effect van een gestandaardiseerd Nederlands ontbijt voor de farmacokinetiek van oraal alectinib (Alecensa®) gemeten met behulp van een stabiele isotoop van alectinib.

Alectinib is een hoog selectief remmer van het anaplastische lymfoma kinase
(ALK). Het is een effectieve behandeling in ALK-positieve niet-klein cellig
longkanker (NSCLC) mede door de goede penetratie naar de hersenen. Alectinib
speelt een rol in de eerste lijn behandeling van van ALK-positieve NSCLC. De
geregistreerde dosering is 600 mg twee keer per dag in Westerse landen.
Patiënten worden geadviseerd om hun alectinib dosis in te nemen met voedsel.

Het advies om alectinib met voedsel in te nemen is gebaseerd op een cross-over,
voedsel-effect studie in 18 gezonde vrijwilligers. Deze vrijwilligers kregen
eenmalige een dosering van 600 mg alectinib toegediend op een nuchtere maag en
na consumeren van een hoog calorisch, hoog vet ontbijt (900 kcal, 56% vet). De
maximum concentratie (Cmax) en de blootstelling nam toe met een factor 2.7 en
2.92, respectievelijk, ten opzichte van inname op een nuchtere maag.

Het hierboven beschreven ontbijt voldoet aan de richtlijnen voor voedsel-effect
studies van het Europees Medicijn Agentschap (EMA) en de Amerikaanse voedsel en
geneesmiddel administratie (FDA). Echter, een hoog calorisch, hoog vet ontbijt
is geen adequate representatie van een ontbijt de gemiddelde patiënt
consumeert. Andere studies rapporteren een matig effect van het voedsel-effect
op de farmacokinetiek van alectinib. Ze rapporteren een verlenging van de tijd
tot maximum concentratie (Tmax) en een toename van Cmax en de blootstelling van
ongeveer 20%. Echter, een recente retrospectieve studie rapporteerde een
inter-patient variabiliteit van 57.2% en een intra-patient variabiliteit van
27.0% in alectinib farmacokinetiek. Daarom is een toename van 20% in Cmax en
blootstelling klinisch irrelevant.

De fysisch-chemische eigenschappen van alectinib laten een lage oplosbaarheid
zien en een matige permeabiliteit. Deze eigenschappen verklaren een matige
absolute biologische beschikbaarheid van 36.9%. Een hoog vet gehalte in voedsel
zou de blootstelling van alectinib kunnen verhogen door een verhoogde
oplosbaarheid in de darmen. Dit zou het verschil in voedsel-effect tussen het
hoog calorisch, hoog vet ontbijt en de andere studies verklaren. Toevoegend,
alectinib wordt hoofdzakelijk omgezet door cytochrome P450 (CYP) 3A$ omgezet
tot de belangrijkste metaboliet M4. M4 vertoont een gelijkwaardige activiteit
als alectinib en daardoor wordt er verwacht dat M4 bijdraagt aan de
effectiviteit van alectinib. Het eerdere beschreven hoog calorisch, hoog vet
ontbijt verhoogde de Cmax en blootstelling van M4 met een facto 3.77 en 3.28,
respectievelijk.

Het bepalen van het voedsel-effect van een gestandaardiseerd Nederlands ontbijt
op de farmacokinetiek van oraal alectinib (Alecensa), met name de Cmax, AUC, en
relatieve biologische beschikbaar, op steady-state met behulp van een stabiel
gelabeld isotoop van alectinib (alectinib-d6).

Het is een prospectieve, single-center, open-label, voedsel-effect microtracer
studie in oncologie patiënten die een orale dosis van alectinib-d6
(microtracer) zullen krijgen. Na het verkrijgen van het informed consent, zal
bloed samples verzameld worden na inname van alectinib-d6 om de farmacokinetiek
te bepalen. De voedsel interventie bestaat uit een gestandaardiseerd ontbijt
(320-393 kcal, 7.5-9.8 g). Inname op een lege maag is gedefinieerd als inname
van alectinib-d6 na minimale vast periode van 10 uur overnacht.

Alle patiënten krijgen twee keer eenmalig een 100 microgram dosis van alectinib-d6 (microtracer). De eerste dosis wordt ingenomen met een gestandaardiseerd ontbijt en de tweede dosis wordt na een washout periode en een nuchtere maag ingenomen.

Deelnemende patiënten zullen twee keer 8 uur doorbrengen in het ziekenhuis.
Bloed zal verzameld worden voor farmacokinetisch onderzoek op 8 verschillende
tijdspunten. Omdat alectinib-d6 wordt toegediend als een eenmalige lage dosis
worden er geen additionele risico verwacht.