Een gerandomiseerd, geblindeerd fase 1/2-onderzoek met verhoging van de dosis ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van intrathecale toediening van AAV9-ABCD1 gentherapie (SBT101) bij
volwassen patiënten met adrenomyeloneuropathie (AMN)

Adrenoleukodystrofie (ALD) is een erfelijke progressieve neurodegeneratieve
aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in het adenosinetrifosfaat
(ATP)-bindende cassettetransporter-subfamilie D lid (ABCD1) gen. Dit gen is
gelokaliseerd op het X-chromosoom en codeert voor een peroxisomale ATP-bindende
cassette half-transporter die verantwoordelijk is voor het transporteren van
zeer lange keten vetzuren (VLCFA's) van het cytosol naar het peroxisoom voor
afbraak. Een mutatie in het ABCD1-gen resulteert in verminderde afbraak en
accumulatie van verzadigde VLCFA's in weefsels en lichaamsvloeistoffen (dwz
hersenen, zenuwstelsel, bijnieren), wat op zijn beurt leidt tot demyelinisatie,
verslechtering van het centrale zenuwstelsel (CZS) en neurologische defecten.
De accumulatie van VLCFA's - met name C26:0 - wordt gezien als het biochemische
keurmerk van ALD en dient als diagnostische marker.

De belangrijkste fenotypen die worden waargenomen bij mannen met ALD zijn
adrenomyeloneuropathie (AMN), de cerebrale demyeliniserende vorm van ALD
(cerebrale ALD) en bijnierinsufficiëntie (ziekte van Addison). Er zijn
duidelijke verschillen in de klinische presentaties van deze fenotypes,
waaronder de beginleeftijd, pathologie en progressie van de ziekte, wat
aangeeft dat AMN, cerebrale ALD en bijnierinsufficiëntie etiologisch verwante
maar verschillende ziektetoestanden zijn die verschillende
behandelingsstrategieën vereisen. Van deze ziektebeelden is AMN de meest
voorkomende. Het wordt gekenmerkt door een langzaam progressieve axonopathie
die de sensorisch stijgende en motorisch dalende ruggenmergkanalen aantast en
die zich manifesteert bij oudere patiënten, met 100% penetrantie bij mannen.

Bij AMN lopen de grootste en langste axonen in het ruggenmerg de grootste mate
van schade op en is er een afstervend patroon van axonale degeneratie
gerapporteerd in de dorsale kolommen (gracile fasciculus en de cuneate
fasciculus) en corticospinale banen; de grote gemyeliniseerde vezels lijken het
meest vatbaar.

Het begin treedt meestal op tussen de 20 en 30 jaar bij mannelijke patiënten;
de eerste symptomen zijn onder meer een slechte balans en vallen, progressieve
stijfheid en zwakte van de benen, verminderde vibratie en positiezintuigen,
sluitspierstoornissen, seksuele disfunctie, schaars hoofdhaar (alopecia) en
verminderde bijnierschorsfunctie. Patiënten met AMN beginnen meestal
loophulpmiddelen te gebruiken
13 tot 16 jaar na het begin van AMN-symptomen.

Ongeveer de helft van de patiënten met AMN vertoont enige mate van
betrokkenheid van de hersenen op de magnetische resonantie beeldvorming (MRI)
of bij klinisch onderzoek. Er zijn abnormale MRI-signalen van witte stof
waargenomen, maar zonder dat er versterking van gadolinium aanwezig is, wat
wijst op een intacte bloed-hersenbarrière en de afwezigheid van een acuut
ontstekingsproces. Bij 20 tot 60% van de patiënten met AMN wordt
hersenbetrokkenheid ernstig progressief en leidt dit tot ernstige cognitieve en
gedragsstoornissen die kunnen leiden tot totale invaliditeit en overlijden. Bij
tweederde van de patiënten met AMN vordert de neurologische handicap langzaam
en binnen 10 tot 15 jaar wordt de motorische handicap ernstig en hebben
patiënten het gebruik van loophulpmiddelen nodig.

Mutatie in het ABCD1-gen beïnvloedt de bijnieren en primaire
bijnierinsufficiëntie komt vaak voor bij mannen met AMN. Bijnierinsufficiëntie
kan worden behandeld met steroïde (prednison/prednisolon) vervangingstherapie.
Niet-gediagnosticeerde of onjuist behandelde bijnierinsufficiëntie of snelle
verandering van de dosis steroïden kan leiden tot een bijniercrisis, die kan
leiden tot snelle verslechtering en overlijden als deze niet wordt behandeld.
Er zijn geen curatieve behandelingen beschikbaar voor AMN. De huidige
therapeutische strategieën zijn gericht op het elimineren of verbeteren van
symptomen die functionele vermogens aantasten en/of de kwaliteit van leven
aantasten.
Dit bestaat uit onder meer het monitoren van patiënten om de ontwikkeling van
secundaire stoornissen of invaliditeit te voorkomen, zoals degeneratie van de
lumbale schijf en chronische immobiliteit veroorzaakt door loopstoornissen;
omgaan met spasticiteit door middel van fysiotherapie en het gebruik van
medicijnen tegen spasticiteit; en het verminderen van urinewegsymptomen door
fysiotherapie, anticholinergica en langdurige katheterisatie. Deze therapieën
kunnen de kwaliteit van leven van patiënten enigszins verbeteren; zonder de
genetische oorzaak van AMN aan te pakken, blijven patiënten echter achter met
een progressieve aandoening die leidt tot levenslange invaliditeit.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518451-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

• Het karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van eenmalige
IT-toediening van SBT101 bij volwassenen met de diagnose AMN
• Het karakteriseren van de effectiviteit van IT toegediend SBT101 in
volwassenen gediagnosticeerd met AMN.
• Om de verandering in de kwaliteit van leven, de capaciteiten van de patiënt
en de dagelijkse activiteiten van de basislijn tot maand 12 en maand 24 te
beoordelen.
• Het evalueren van de veiligheid van de katheter die wordt gebruikt om SBT101
intrathecaal toe te dienen in Europa (enige Europese doelstelling)

Dit is een fase 1/2 gerandomiseerde, geblindeerde, dosisescalatiestudie om de
veiligheid en werkzaamheid te evalueren van een eenmalige intrathecale (IT)
toediening van SBT101, een recombinant adeno-geassocieerd virus serotype 9
(AAV9) dat een functionele kopie bevat van het humane adenosinetrifosfaat
(ATP)-bindende cassettetransporter subfamilie D lid 1 (ABCD1; hABCD1) gen, bij
volwassen patiënten met adrenomyelonopathie (AMN) in de leeftijd van 18-65
jaar. De kernstudie bestaat uit een parallel ontwerp met een control crossover
in Deel 2. Tijdens dosisescalatie krijgen patiënten met dosisniveau 1 en
dosisniveau 2 open-label SBT101 om de veiligheid en de maximaal verdraagbare
dosis (MTD) vast te stellen. Na bevestiging van de veiligheid zal de MTD worden
geselecteerd voor de gerandomiseerde, geblindeerde Cohort 3
dosisuitbreidingsfase. Patiënten krijgen een enkele dosis SBT101 via de
IT-route en worden gedurende 5 jaar gevolgd op veiligheid en werkzaamheid.

Het onderzoek bestaat uit twee delen na infusie van SBT101:
• Deel 1: A Kernonderzoeksperiode van 24 maanden om de veiligheid en potentiële
impact van SBT101 op ziekteprogressie te evalueren. Deel 1 bestaat uit 2 fases:

Fase 1: Dosisescalatiefase (open-label): Twee (2) doses SBT101 zullen worden
geëvalueerd om de maximaal getolereerde dosis (MTD) vast te stellen.
• Dosisniveau 1 Cohort - 1.0E14 vector genomen (vg)
• Dosisniveau 2 Cohort - 3.0E14 vg

Fase 2: Dosisuitbreidingsfase (gerandomiseerd, geblindeerd): Extra patiënten
zullen worden geïncludeerd om SBT101 te ontvangen op de MTD

• Deel 2: Een niet-geblindeerde 3-jarige follow-upperiode op lange termijn met
jaarlijkse follow-upbezoeken om de veiligheid van SBT101 en ziekteprogressie te
evalueren.

Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle patiënten tijdens het
screeningsbezoek (bezoek 1) voorafgaand aan het uitvoeren van
screeningprocedures om te beoordelen of ze in aanmerking komen voor het
onderzoek. De duur van het onderzoek voor patiënten die SBT101 krijgen, is
maximaal 66 maanden, inclusief maximaal 4 maanden voor screening, de
kernonderzoeksperiode van 24 maanden (d.w.z. deel 1) en 36 (±2) maanden voor
langdurige veiligheidsopvolging (d.w.z. deel 2). De duur van het onderzoek voor
patiënten die gerandomiseerd zijn naar de controlearm en die ervoor kiezen om
SBT101 te ontvangen na de primaire cohortanalyse, zal maximaal 90 maanden zijn,
inclusief maximaal 4 maanden voor screening, de kernonderzoeksperiode van 24
maanden, nog eens 24 maanden voor follow-up na toediening van open-label SBT101
en 36 (±2) maanden voor langdurige veiligheidsopvolging.

In deel 1 worden minimaal 16 patiënten geïncludeerd in 2 fasen:
dosisescalatiefase en dosisuitbreidingsfase. De dosisescalatiefase heeft tot
doel de MTD vast te stellen. In de dosisescalatiefase zullen minimaal 8
patiënten worden geïncludeerd, met minimaal 4 patiënten die zijn ingeschreven
voor dosisniveau (1,0E14 vg) en minimaal 4 patiënten die zijn ingeschreven voor
dosisniveau 2 (3,0E14 vg). In de dosisuitbreidingsfase zullen nog eens 8
patiënten worden gerandomiseerd naar behandeling op een 3:1-basis om SBT101 bij
MTD te krijgen. De beslissing over dosisescalatie en behandeling van extra
patiënten bij elk dosisniveau tijdens de dosisescalatiefase zal worden genomen
na beoordeling van de veiligheid door de onafhankelijke Data Safety Monitoring
Board (DSMB) en de sponsor.
• Er komt een onafhankelijke DSMB; Leden zijn ten minste 3 onafhankelijke
artsen met expertise in neurologische ziekten of gentherapie, en een
onafhankelijke statisticus.
• De medische monitor van de sponsor zal de veiligheidsgegevens beoordelen
nadat elke patiënt het bezoek op dag 30 heeft voltooid, vóór de behandeling van
volgende patiënten binnen dat dosisniveaucohort.

• De DSMB zal de beschikbare veiligheidsgegevens beoordelen nadat ten minste 2
patiënten het bezoek op dag 30 bij elk dosisniveau hebben voltooid, voordat de
behandeling van extra patiënten wordt aanbevolen of een dosisescalatie of
-uitbreiding wordt gestart.

De Sponsor kan, in overleg met de DSMB:
• Besluit een extra dosis SBT101 in het dosisuitbreidingscohort te onderzoeken
die verschilt van dosisniveau 1 en dosisniveau 2;
• Kies ervoor om het aantal patiënten in een dosisniveaucohort tijdens het
onderzoek te verhogen of te verlagen.

Alle patiënten in de controlearm hebben de mogelijkheid om te worden behandeld
met open-label SBT101 nadat de laatste patiënt in het cohort het bezoek van
maand 24 heeft voltooid. Patiënten die ervoor kiezen om behandeld te worden met
open-label SBT101 moeten blijven voldoen aan alle uitsluitings- en
inclusiecriteria (behalve het inclusiecriterium (#1 en #3) en het
exclusiecriterium ). Als ze ervoor kiezen om te worden behandeld met open-label
SBT101, zullen ze alle procedures op dag 1 opnieuw starten en nog eens 5 jaar
worden gevolgd.

Het onderzoek bestaat uit twee delen na infusie van SBT101: • Deel 1: Kernonderzoeksperiode van 24 maanden om de veiligheid en potentiële impact van SBT101 op ziekteprogressie te evalueren. Deel 1 bestaat uit 2 fases: Fase 1: Dosisescalatiefase (open-label): Twee (2) doses SBT101 zullen worden geëvalueerd om de maximaal getolereerde dosis (MTD) vast te stellen. • Dosisniveau 1 Cohort - 1.0E14 vector genomen (vg) • Dosisniveau 2 Cohort - 3.0E14 vg Fase 2: Dosisuitbreidingsfase (gerandomiseerd, geblindeerd): Extra patiënten zullen worden geïncludeerd om SBT101 te ontvangen op de MTD • Deel 2: Een niet-geblindeerde 3-jarige follow-upperiode op lange termijn met jaarlijkse follow-upbezoeken om de veiligheid van SBT101 en ziekteprogressie te evalueren.

Mogelijke risico's met de SBT101-administratie:

Verhoogde transaminasen
Verhoging van leverenzymen is de meest voorkomende bijwerking van dit type
gentherapie. Dit kan worden gecontroleerd door steroïden te nemen. De patiënt
krijgt deze medicijnen voor en na de procedure en de spiegels van deze
leverenzymen zullen gedurende ten minste 3 maanden na de procedure met SBT101
nauwlettend worden gevolgd.

Verlaagd aantal bloedplaatjes
Van dit type gentherapie is aangetoond dat het, wanneer het via een IV wordt
gegeven, het aantal bloedplaatjes verlaagt. Het risico op dit voorval is
mogelijk lager in dit onderzoek omdat het IMP wordt toegediend via intrathecale
infusie.

Cardiale bijwerkingen
Verhoging van het hartenzym troponine, wat wijst op een probleem met het hart,
is gemeld bij IV-toediening van AAV9-gentherapie. Het risico op dit voorval kan
in dit onderzoek lager zijn omdat het onderzoeksgeneesmiddel niet intraveneus
wordt toegediend.

Bijwerkingen van het dorsale wortelganglion en ruggenmerg (problemen met
sensatie)
Ongunstige ontstekingsreacties in het ruggenmerg en/of de structuren
(ganglions) die sensorische zenuwen overbrengen, zijn gemeld bij toediening van
IT AAV in dierstudies (Hordeaux et al., 2020; FDA, 2021). De etiologie van de
pathologie is onbekend. Systemische corticosteroïden en immunosuppressiva
zullen voor en na de procedure en gedurende ten minste 3 maanden na IMP worden
toegediend om de ontstekingsreactie te voorkomen. Beoordeling van het gevoel en
de zenuwen die de sensorische informatie dragen, worden gedurende ten minste 3
maanden na de procedure gecontroleerd.

Virale deeltjes
Aangezien SBT101 een virus is, kunnen behandelde patiënten het virus mogelijk
uit hun lichaam afscheiden, bijvoorbeeld in hun lichaamsvloeistoffen. Dit type
virus is niet-replicerend, wat betekent dat het niet meer van zichzelf kan
maken, waardoor het risico dat het virus andere mensen besmet, extreem laag is.
Betrouwbare barrière-anticonceptie gedurende 6 maanden na de dosis is verplicht.

Creëren van nieuwe medische aandoeningen
Virussen kunnen hun eigen DNA invoegen in het DNA van het dier dat ze
besmetten. Als dit gebeurt, bestaat het risico dat er nieuwe medische
aandoeningen bij het dier ontstaan, zoals het ontwikkelen van tumoren, omdat
het DNA van het dier is veranderd. Het risico dat dit gebeurt met het type
virus dat in deze studie wordt gebruikt, wordt als laag beschouwd. Het virus
DNA wordt doorgaans niet in het DNA van het dier ingevoegd en er zijn geen
meldingen dat dit is opgetreden in eerdere klinische onderzoeken waarbij dit
type virus is gebruikt.

Risico*s in verband met het gebruik van methylprednisolon/prednisolon
Tot de vaak voorkomende bijwerkingen die kunnen optreden bij kortdurend gebruik
behoren de volgende:
• Toegenomen eetlust
• Gewichtstoename
• Hoge bloeddruk
• Verhoogde bloedsuikerspiegel
• Vochtophoping (zwelling van het gezicht of de ledematen)
• Stemmingswisselingen en depressie
• Hyperactiviteit
• Slaapproblemen
• Toegenomen risico op infectie

Tot de vaak voorkomende bijwerkingen die kunnen optreden bij langdurig gebruik
behoren de volgende:
• Maagzweer (een zweer in het vlies van de maag)
• Gastrointestinale (GI) bloeding (zwarte ontlasting)
• Probleem met gezichtsvermogen
• Onderdrukte productie van bijnierhormoon
• Verlies van calcium in de botten, wat kan leiden tot osteoporose
• Huidverdunning en blauwe plekken

Risico van medische evaluaties

Bloedafnames
Mogelijke bijwerkingen van bloedafnames zijn gevoeligheid, pijn, blauwe
plekken, bloedingen en/of infectie waarbij de naald in de huid, ader en bloed
gaat. Bloed laten afnemen kan ook misselijkheid en een licht gevoel in het
hoofd veroorzaken. In zeer zeldzame gevallen kan de naald een zenuw beschadigen.

Elektrocardiogram (ECG):
Een ECG is een registratie van de elektrische activiteit van het hart en wordt
gemaakt door elektroden op de huid van borst, armen en benen te plaatsen. Soms
kan er wat lichte roodheid of jeuk van de huid zijn van de electrodes.

MRI:
Er zijn geen bekende risico's bij het uitvoeren van een MRI.

Elektrofysiologie (EP):
Elektrodiagnostisch testen is veilig en elektrische stimulatie is te zwak en te
kort om letsel of blijvende schade te veroorzaken, maar het kan een onaangenaam
gevoel zijn.

Lumbaalpunctie:
Een lumbaalpunctie is een procedure waarbij een naald in het wervelkanaal wordt
ingebracht tussen de lumbale botten in de wervelkolom. De huid wordt behandeld
met lidocaïne. dit kan steken en branden.
Soms treedt pijn op als tijdens de procedure een zenuw wordt geraakt. De pijn
is meestal scherp en snel en houdt niet aan.
Er is een klein risico op infectie omdat de naald het huidoppervlak breekt.
Er is een extra risico op infectie door het gebruik van een katheter om het
onderzoeksgeneesmiddel toe te dienen.
Het is ook mogelijk om kortdurende gevoelloosheid van de benen te hebben, of
pijn in de onderrug kan worden ervaren.
Vaker is een ernstige hoofdpijn die binnen een paar dagen zou moeten verdwijnen.
Het risico op hoofdpijn en de noodzaak van een bloedpleister kunnen groter zijn
dan bij een standaard lumbaalpunctie. De naaldgrootte en de lengte van de
infusie kunnen het risico vergroten dat een bloedpleister nodig is.

Potentiële voordelen

Het onderzoeksmiddel kan uw gang en evenwicht verbeteren die beïnvloed worden
door AMN en ook uw algehele gezondheid en welzijn verbeteren, maar er is geen
garantie van enig voordeel. De informatie uit dit onderzoek kan helpen om in de
toekomst betere behandelingen te ontwikkelen voor mensen met AMN of andere
soortgelijke ziekten.