Een fase 3, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek van Vimseltinib om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen bij patiënten met tenosynoviale reusceltumor (MOTION)

TGCT is een zeldzame tumor die ontstaat in het synovium van gewrichten, bursae,
en peesscheden. Translocatie van het CSF1-gen is geïdentificeerd in
TGCT-patiënten, wat leidt tot overproductie van CSF1 en rekrutering van
CSF1R-positieve ontstekingscellen in het aangetaste gewricht.

Vimseltinib (DCC-3014) is een orale, kleine molecule, selectieve remmer van de
kolonie-stimulerende factor 1 receptor (CSF1R), ontwikkeld door de
opdrachtgever met behulp van zijn gepatenteerde switch control kinase inhibitor
technologie platform. CSF1R is een tyrosine kinase receptor die voornamelijk
tot expressie komt op monocyten en macrofagen. Vimseltinib bindt aan de pocket
die de conformatie van het CSF1R kinasedomein controleert en vergrendelt het
kinasedomein in de inactieve vorm. In vitro studies hebben aangetoond dat
Vimseltinib een krachtige en selectieve remmer is van CSF1R kinase. Vimseltinib
wordt momenteel geëvalueerd voor de behandeling van gevorderde solide tumoren
en tenosynoviale reusceltumor (TGCT) in een lopende fase 1/2 klinische
ontwikkelingsstudie (studie DCC-3014-01-001; NCT03069469; NL70948.058.19).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513624-42-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
• Het beoordelen van de antitumoractiviteit van DCC 3014 met behulp van
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 door middel van
geblindeerd onafhankelijk radiologisch onderzoek (IRR, independent radiological
review)
Secundaire doelstellingen:
• Het beoordelen van de anti-tumoractiviteit van DCC 3014 met behulp van de
tumorvolumescore (TVS) en aangepaste RECIST (mRECIST) door middel van
geblindeerde IRR
• Het beoordelen van de effecten van DCC 3014 op het bewegingsbereik (ROM)
• Het beoordelen van de effecten van DCC 3014 op het lichamelijk functioneren,
Ergste stijfheid, Ergste pijn en levenskwaliteit (QoL) met behulp van
patiëntgerapporteerde (PRO) resultaatmetingen
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van DCC 3014

Dit is een multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek van
DCC-3014 bij patiënten met tenosynoviale reusceltumor (TGCT) dat bestaat uit
twee delen: Deel 1 is dubbelblind en deel 2 is open label. Symptomatische
patiënten met histologisch bevestigde TGCT voor wie operatieve verwijdering
mogelijk een verslechtering van functionele beperking of ernstige morbiditeit
zal veroorzaken, komen in aanmerking voor deelname. Patiënten die eerder een
anti-koloniestimulerende factor 1/koloniestimulerende factor 1 receptor
(CSF1/CSF1R)-behandeling hebben gekregen (met uitzondering van imatinib of
nilotinib) worden uitgesloten. In deze studie worden de werkzaamheid,
veiligheid, klinische uitkomstbeoordelingen, farmacokinetiek (PK) en
farmacodynamica van DCC-3014 bij deze populatie beoordeeld.
Het onderzoek bestaat uit een screeningperiode van 42 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis onderzoeksmedicatie, Deel 1, een dubbelblinde behandelingsperiode
van 24 weken (waarnaar wordt verwezen in cycli van 28 dagen) en Deel 2, een
open label-periode tot week 49. Deelnemers zullen de behandeling na week 49
voortzetten voor de duur van de extensieperiode. Ook vindt een Einde
behandeling (EB)-bezoek plaats binnen 7 dagen na het besluit om met het
onderzoeksgeneesmiddel te stoppen, alsmede een veiligheidsopvolging-bezoek 30
dagen (±5 dagen) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en een
ziekteopvolgingperiode van maximaal 2 jaar, of tot de start van een nieuwe
behandeling of operatie voor TGCT, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Deelnemers mogen pas na voltooiing van Deel 1 een operatieve verwijdering
ondergaan.
Ongeveer 120 deelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om
gedurende 24 weken DCC 3014 in een dosis van 30 mg tweemaal per week (biw)
(n=80) of placebo (n=40) te krijgen. Randomisatie wordt gestratificeerd op
tumorlocatie (onderste ledematen/alle andere locaties) en regio VS/niet VS.
In week 25 worden de primaire en secundaire eindpunten beoordeeld, en hebben
deelnemers die gerandomiseerd zijn naar placebo in Deel 1 na voltooiing van
Deel 1 de mogelijkheid tot crossover op een open-label in Deel 2. Deelnemers
die in Deel 1 gerandomiseerd zijn naar placebo met door geblindeerde IRR
bevestigde ziekteprogressie vóór week 25, komen in aanmerking voor vroege
Deelname aan deel 2. Voor deelnemers die in Deel 1 naar vimseltinib zijn
gerandomiseerd, met door IRR bevestigde ziekteprogressie vóór week 25 wordt het
onderzoek stopgezet; deelnemers zonder door IRR bevestigde ziekteprogressie
vóór week 25 blijven na voltooiing van Deel 1 ook in Deel 2 vimseltinib
ontvangen.
De antitumoractiviteit wordt beoordeeld door RECIST v1.1. De tumorvolumescore
en mRECIST worden gebruikt als aanvullende beoordelingen van de
anti-tumoractiviteit. Er worden verschillende bewegingsbeoordelingen
uitgevoerd, en tevens worden PRO-metingen verzameld. De veiligheid wordt
beoordeeld met behulp van gemeenschappelijke terminologiecriteria voor
ongewenste voorvallen (CTCAE) v5.0. Voorts wordt het verband tussen
werkzaamheid of veiligheid met FK en farmacodynamica onderzocht.

Onderzoeksgeneesmiddel, dosering en toedieningsweg: DCC-3014 30 mg of passende placebo wordt tweemaal per week in de vorm van een orale capsule ingenomen op een lege maag, ten minste 1 uur vóór en niet eerder dan 2 uur na inname van voedsel.

Bijwerken geassocieerd met vimseltinib
Vaak voorkomend
• Verhoogde niveaus van een enzym geproduceerd door de lever in bloed, wat in
zeldzame gevallen kan wijzen op leverschade (23%)
• Vermoeidheid (23%)
• Verhoogde niveaus van een enzym geproduceerd door het hart of spieren in
bloed, wat kan wijzen op spierletsel/-ontsteking, zelden hartletsel (22%)
• En toename van enzymen geproduceerd door de alvleesklier in het bloed wat kan
wijzen op alvleesklierletsel of -ontsteking (17%)
• Diarree (12%)
• Misselijkheid (12%)
• Gezichtsoedeem (zwelling van het gezicht door ophoping van vocht) (12%)
• Jeuk (12%)
Bijwerkingen gemeld bij meer dan 3 patiënten (5%) maar minder dan 6 patiënten
(10%):
• Perifeer oedeem (zwelling van de armen en/of benen door ophoping van vocht)
(8%)
• Uitslag (8%)
• Spierpijn (7%)
• Buikpijn (5%)
• Hoofdpijn (5%)
• Braken (5%)

Van alle patiënten die vimseltinib hebben gekregen is ongeveer 5% gestopt met
de onderzoeksbehandeling door bijwerkingen van het onderzoeksmiddel.

Mogelijke geneesmiddelinteracties
Vimseltinib kan andere geneesmiddelen die u gebruikt beïnvloeden. Evenzo kunnen
andere geneesmiddelen vimseltinib beïnvloeden. Er kunnen allergische reacties
optreden.

Bloedafname
Bloedafname kan zwelling op de injectieplaats veroorzaken en/of pijn,
duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, bloeding, en/of bloeduitstorting. U
kunt flauwvallen en/of een infectie ontwikkelen met roodheid en irritatie van
de ader op de plaats waar bloed is afgenomen. Frequente bloedafname kan anemie
(laag aantal rode bloedcellen) veroorzaken. Vasten kan ertoe leiden dat uw
bloedsuiker daalt. U kunt zich moe, hongerig en/of misselijk voelen. Als u
diabetes hebt, is het belangrijk om met uw arts te praten over het onder
controle te houden van uw bloedsuiker tijdens het vasten.

MRI-risico's
MRI-scans gebruiken radiofrequentiegolven (zoals die in een AM/FM-radio) en een
krachtige magneet om beelden van de binnenkant van uw lichaam te maken. Een
MRI-scanner is een grote buis die open is aan beide uiteinden. Tijdens de scan
ligt u in de buis. De contrastvloeistof gebruikt voor MRI's kan hoofdpijn,
misselijkheid, maagpijn en stuiptrekkingen veroorzaken. De mogelijkheid bestaat
van een ernstige allergische reactie die levensbedreigend kan zijn waarbij u
ademhalingsmoeilijkheden kunt hebben en uw bloeddruk kan dalen. Omdat de MRI
sterke magnetische velden gebruikt is het belangrijk dat u geen gekleurde
tatoeages of metalen onderdelen (bijv. pacemaker, kunstgewrichten, piercings)
op of in uw lichaam hebt.

Risico's van een hartfilmpje
De plakkers gebruikers om de elektroden op uw huid te bevestigen kunnen wat
roodheid en/of zwelling veroorzaken.

Risico's bij zwangerschap
Vimseltinib kan schadelijk zijn voor een ongeboren baby wanneer het wordt
toegediend aan zwangere vrouwen. De effecten van vimseltinib op het
voortplantingssysteem (sperma, eicellen), de conceptie en borstvoeding zijn
niet bekend.

Risico's van fototoxiciteit
Sterk zonlicht, zonnelampen en andere bronnen van ultraviolette straling (een
soort licht) voor de duur van het onderzoek ter voorkoming van fototoxiciteit.

Tumor biopsy
De risico's geassocieerd met een biopsie van uw tumor kunnen bestaan uit
bloeding, pijn en infectie. U krijgt anesthesie (een verdoving) om het gebied
waar het biopt zal worden genomen te verdoven. Zodra de anesthesie is
uitgewerkt, kunt u pijn voelen die enkele dagen kan duren. Risico's
geassocieerd met plaatselijke verdoving bestaan uitpijn tijdens de toediening,
langdurige gevoelloosheid, infectie of een reactie op de verdoving.

Onbekende risico's
Er kunnen risico's zijn voor proefpersonen die op dit moment niet bekend zijn
of niet kunnen worden voorspeld. Hun toestand kan verslechteren, gelijk blijven
of verbeteren als gevolg van deelname aan dit onderzoek. Proefpersonen moeten
de onderzoeksarts of het personeel op de hoogte stellen van alle problemen,
ziekten of verwondingen die hen tijdens het onderzoek overkomen, zelfs als zij
denken dat deze geen verband houden met hun deelname aan dit onderzoek.
Proefpersonen kunnen bijwerkingen of ongemakken ondervinden die niet op dit
formulier staan vermeld. Sommige bijwerkingen zijn misschien nog niet bekend.
Er kunnen hen nieuwe bijwerkingen overkomen. Zij moeten het de onderzoeksarts
of het onderzoekspersoneel meteen vertellen als zij problemen hebben.


Voordeel:
Behandeling met het onderzoeksmiddel kan leiden tot het gedeeltelijk of geheel
krimpen van de tumor. Gegevens over antitumoractiviteit vanaf 07 juni 2021
toonden een objectieve respons (ORR) van 50% aan bij 32 patiënten in 3
dosisescalatiecohorten, en een ORR van 42% (alle partiële respons) bij 19
patiënten in expansiecohort A bij de aanbevolen fase 2-dosis, die ook de
geselecteerde fase 3 dosis is. Objectieve respons werd over het algemeen
bereikt na ten minste 2 behandelingscycli en de respons was duurzaam.