Ontwikkeling van deuterium metabole imaging om de biochemie van het lichaam in kaart te brengen met MRI

Bij type 2 diabetes zijn zowel het suiker- als vetmetabolisme in de lever
ontregeld. Deze ontregeling is sterk geassocieerd met insuline resistentie van
de lever. Ons begrip van de verstoring van de metabole processen in de insuline
resistente lever is echter zeer beperkt, omdat we geen methodes hebben om dit
direct te meten. In dit project ontwikkelen we een nieuwe, niet-invasieve
methode om het suiker- en vetmetabolisme direct in de lever te meten. De
methode is gebaseerd op een nieuw soort MRI scan, namelijk deuterium metabole
imaging (DMI), in combinatie met de toediening van gedeutereerde verbindingen.
We verwachten dat DMI voldoende gevoelig is om het metabolisme in de lever
dynamisch en in 3D af te beelden.

Primaire doel: Ontwikkelen van een nieuwe, niet-invasieve methode om
metabolisme in het lichaam af te beelden middels DMI met een 7T MRI scanner.
Secundaire doelen: Aantonen proof of concept door meten van (1) glucose
metabolisme en (2) de novo lipogenese in
de lever in gezonde proefpersonen en patiënten met type 2 diabetes, met
gebruikmaking van DMI.

In het onderzoek worden twee feasibility studies uitgevoerd om (1) glucose
metabolisme en (2) de novo
lipogenese in de lever van gezonde proefpersonen en patiënten met type 2
diabetes te meten, met gebruikmaking van DMI.

Proefpersonen die deelnemen aan studie 1 bezoeken het UMC Utrecht eenmaal. Zij
komen nuchter naar het ziekenhuis en krijgen daar een MRI scan die ongeveer 120
min duurt. Voor of tijdens de scan krijgen ze een orale dosis gedeutereerd
glucose (maximaal 0,75 g per kg lichaamsgewicht) opgelost in water. De
glucose-oplossing kan langzaam (in 5-10 min) worden geconsumeerd. Om meerdere
venapuncties te vermijden en om bloedmonsters te kunnen afnemen tijdens de MRI,
zal een intraveneuze toegangsplaats in een ader in de arm worden geïnstalleerd
om bloedmonsters af te nemen. Eén bloedmonsters van 20 ml zal worden afgenomen
vóór de orale glucosedosis en 12 kleine bloedmonsters van 3 ml zullen worden
afgenomen gedurende 120 minuten na de orale glucosedosis.
Proefpersonen die deelnemen aan studie 2 bezoeken het UMC Utrecht tweemaal. Op
dag1, ondergaan de proefpersonen een 7T MRI scan, die ongeveer 60 min duurt.
Na de scan drinken ze een bolus zwaar water van 3,5 ml per kg lichaamswater.
Vanaf dag 2 t/m dag 5 dienen de deelnemers thuis een onderhoudsdosis zwaar
water (1,5 ml per kg lichaamswater) in te nemen. Op dag 1, voor het drinken van
zwaar water, en op dag 2, voor de MRI scan, wordt een bloed monster van 20 ml
afgenomen.
De inname van de hierboven genoemde hoeveelheden gedeutereerd glucose en zwaar
water en de afname van de hierboven genoemde hoeveelheden bloed heeft geen
effect op de gezondheid van de deelnemers. Deuterium (2H) is een stabiel,
niet-radioactief isotoop van waterstof. Biologisch gezien gedragen gedeutereerd
glucose en zwaar water zich als normaal glucose en water. Er zijn geen
schadelijke effecten bekend voor de inname van gedeutereerd glucose en zwaar
water in de dosis zoals gebruikt in deze studie. Wanneer de deuterium
verrijking in het lichaam rond de 3% komt, kan dit leiden tot duizeligheid
en/of misselijkheid, omdat het de dichtheid van de vloeistof in het
evenwichtsorgaan in het oor beïnvloed. Dit effect is echter tijdelijk
(verdwijnt binnen een paar uur) en er zijn geen lange termijn schadelijke
effecten gerapporteerd. De bolus zwaar water wordt om deze reden wel ingenomen
in het UMC Utrecht onder begeleiding van medisch personeel. MRI is een veilige
en betrouwbare techniek voor mensen zonder contra-indicaties voor een MRI scan
en wordt uitgebreid toegepast in klinisch en wetenschappelijk onderzoek.
Deelnemers die worden geïncludeerd in het onderzoek mogen geen
contra-indicaties voor MRI hebben en zullen vlak voor de MRI scan(s) opnieuw
gescreend worden op contra-indicaties. Om de technische haalbaarheid van het
onderzoek te verzekeren, is het MRI protocol voor aanvang van de studie
uitgebreid getest in gezonde proefpersonen gebruikmakend van het natuurlijk
voorkomend deuterium in het lichaam op METC-protocol nummer 15-466. Deze tests
lieten een goede gevoeligheid en stabiliteit van de 3D DMI scans zien.
Behalve het kleine risico geassocieerd met de venapunctie, zijn er naar ons
weten geen risico*s verbonden aan deelname aan deze studie.