Primaire doelstellingen:• Bepaling van de veiligheid en verdraagbaarheid van CC-122 toegediend in combinatie met obinutuzumab.• Bepaling van de niet-verdraagbare dosis (NTD), maximaal verdraagbare dosis (MTD) en de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin B-cel lymfomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De veiligheid en verdraagbaarheid worden beoordeeld aan de hand van ongewenste
voorvallen (AE's), laboratoriumonderzoek, lichaamsfuncties, ecg's, Eastern
Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS), lichamelijk onderzoek,
oogheelkundig onderzoek, beoordeling van gelijktijdig gebruikte medicatie en
LVEF-metingen. De ongewenste voorvallen worden beoordeeld met gebruikmaking van
de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE, versie 4.03) als richtsnoer voor gradering van de ernst.
Secundaire uitkomstmaten
Secundair(e) eindpunt(en)
• De voorlopige werkzaamheid van CC-122 bij toediening in combinatie met
obinutuzumab zoals gemeten aan de hand van de tumorrespons, responsduur en
progressievrije overleving (PFS).
• PK parameters in plasma, zoals de maximale waargenomen concentratie (Cmax),
'area under the concentration-time'-curve (AUC), tijd tot maximale concentratie
(Tmax), terminale halfwaardetijd (t1/2), schijnbare totale lichaamsklaring
(CL/F) en schijnbaar distributievolume
(Vz/F) voor CC-122 na toediening van meerdere doses.
Verkennend(e) eindpunt(en):
• Target-gemedieerde PK dispositie van obinutuzumab zoals beoordeeld aan de
hand van 'non-mixed effect modeling' (NONMEM) compartimentanalyse.
• PD markers in bloed van CC-122 waaronder de modulatie van Aiolos in B- en
T-cellen bepaald door flowcytometrische immunofenotypering en andere
technologieën om andere belangrijke biomarkers te onderzoeken.
• Tumormarkers bij baseline en tijdens behandeling, waaronder genetische
afwijkingen door exoomsequentiëring of andere technologieën,
RNA-expressieprofilering, eiwitexpressie (bijv. CRBN, Aiolos, Ikaros, cluster
van CD10, BCL-6, MUM1, BCL-2, MYC, CD68, markers van ADCC, NK-cellen en andere
relevante biomarkers) door middel van immunohistochemie of andere technologieën.
• Relatie tussen de plasmaconcentraties van CC-122 en PD biomarkers, veiligheid
en klinische eindpunten.
• Relatie tussen PD biomarkers en klinische eindpunten, waaronder tumorrespons,
responsduur, ziektecontrolepercentage en PFS.
• Relatie tussen genetische afwijkingen en klinische eindpunten, waaronder
tumorrespons, responsduur en PFS.
Achtergrond van het onderzoek
Er is zijn geen klinische gegevens beschikbaar voor Obinutuzumab in combinatie
met de nieuwe immunomodulator CC-122 die bindt aan cereblon. Preklinische
studies tonen synergie aan met het anti-CD20 monoclonale antilichaam rituximab
in combinatie met CC-122, in een lymfoom model, en humane lymfoom-studies
hebben verhoogde activiteit van rituximab in combinatie met IMiD medicatie
aangetoond. Obinutuzumab is ontwikkeld om directe celdood en ADCC te
verbeteren, vergeleken met rituximab.
Obinutuzumab heeft single agent activiteit aangetoond in patiënten met
recidiverend /refractair iNHL and DLBCL. Best overall response rates bij doses
vergelijkbaar met de doses in deze studie (1,600/800 mg versus 1,000 mg) waren
64% (23% CR/Cru) voor iNHL en 33% (20% CR) voor DLBCL. In voorlopige gegevens
van de single-agent, dosisescalatie studie met CC-122 (CC-122-ST-001), werden 3
responsen aangetoond voor de 5 NHL patiënten in het dosisescalatie deel van de
studie; 1 complete respons (patiënt met FL in het 3 mg cohort), en 2 partiële
responsen (2 patiënten met getransformeerde DLBCL en Mantle Cel lymfoom, 1 uit
het 3 mg en 1 uit het 3,5 mg cohort).
Op basis van hun werkingsmechanismen met potentieel voor synergie en
single-agent activiteit, is evaluatie van een nieuw behandelingsregime, dat
CC-122 en obinutuzumab combineert, gerechtvaardigd bij proefpersonen met
low-grade lymfomen en recidiverende / refractaire DLBCL.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen:
• Bepaling van de veiligheid en verdraagbaarheid van CC-122 toegediend in
combinatie met obinutuzumab.
• Bepaling van de niet-verdraagbare dosis (NTD), maximaal verdraagbare dosis
(MTD) en de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van CC-122 toegediend in combinatie
met obinutuzumab.
Secundaire doelstellingen:
• Bepaling van de voorlopige werkzaamheid van CC-122 toegediend in combinatie
met obinutuzumab.
• Karakterisering van de farmacokinetiek (PK) van CC-122 bij proefpersonen bij
gelijktijdige toediening van CC-122 en obinutuzumab.
Verkennende doelstellingen:
• Onderzoek van de PK van obinutuzumab in combinatie met CC-122 aan de hand van
populatie-farmacokinetische modellen.
• Beoordeling van de farmacodynamische (PD) markers van CC-122 in bloed
inclusief de modulatie van Aiolos in B- en T-cellen, en potentieel andere
belangrijke biomarkers.
• Beoordeling van de tumorbiomarkers bij baseline, waaronder genetische
afwijkingen, RNA-expressieprofilering, eiwitexpressie (bijv. cereblon [CRBN],
Aiolos, Ikaros, cluster van differentiatie [CD] 10, BCL-6, MUM1, BCL-2, MYC,
CD68, markers van antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit [ADCC]) en
andere relevante biomarkers.
• Onderzoek van het effect van de onderzoeksbehandeling op tumorbiomarkers,
waaronder substraten van CRBN, RNA-expressie, apoptose, celproliferatie en
'natural killer' cellen (NK-cellen).
• Onderzoek van trends tussen blootstelling aan CC-122 en responsindexen als
relevante PD biomarkers, eindpunten voor werkzaamheid en/of veiligheid wanneer
CC-122 wordt gegeven in combinatie met obinutuzumab en vergelijking met
historische gegevens voor de respons op blootstelling aan CC-122.
• Onderzoek van de relatie tussen PD biomarkers en klinische werking.
• Beoordelen van de veiligheid van de CC-122 geformuleerde capsule
Onderzoeksopzet
Een open-label klinisch fase 1b-onderzoek met dosisophoging en -uitbreiding van
CC-122 toegediend in combinatie met obinutuzumab bij proefpersonen met
gerecidiveerd of refractair DLBCL en iNHL. De fase met dosisophoging (deel A)
beoordeelt dosisophoging van CC-122 in combinatie met een vaste dosis
obinutuzumab met gebruikmaking van een gemodificeerde 3+3 (*rolling six*) opzet
met dosisophoging om de MTD van CC-122 in combinatie met obinutuzumab vast te
stellen (Skolnik, 2008). De fase met dosisuitbreiding (deel B) beoordeelt
verder de veiligheid en werkzaamheid van CC-122 toegediend in een dosis gelijk
aan of lager dan de MTD in combinatie met obinutuzumab in 2 cohorten van
maximaal circa 20 beoordeelbare proefpersonen, elk met gerecidiveerd of
refractair DLBCL en iNHL, om de RP2D vast te stellen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling met de onderzoeksmedicatie CC-122 (voor orale toediening) en IV-infusies met Onituzumab. In de fase met dosisophoging (deel A) wordt CC-122 eenmaal daags (QD) oraal toegediend, te beginnen op dag 1 gedurende 5 opeenvolgende dagen gevolgd door 2 dagen zonder onderzoeksgeneesmiddel elke 7 dagen (schema van 5/7-dagen) in elke cyclus van 28 dagen. De aanvangsdosis van CC-122 is 1,0 mg QD met voorgestelde dosisophogingen in stappen van 1,0 mg (bijv. 2,0, 3,0, 4,0 en 4,5 mg QD in een schema van 5/7-dagen). Ook kunnen alternatieve toedieningsschema's (bijv. 21 opeenvolgende dagen per 28 dagen [schema van 21/28-dagen]) en intermediaire dosissterkten van CC-122 worden onderzocht. Obinutuzumab wordt als een intraveneuze (i.v.) infusie toegediend in een dosis van 1000 mg op dag 2, 8 en 15 van cyclus 1 en op dag 1 van cyclus 2 tot en met 8. Daarnaast, zullen navolgende patiënten worden toegewezen aan de CC-122 geformuleerde capsule en beoordeeld worden op veiligheid. De CC-122 dosis zal worden verhoogd totdat de MTD is vastgesteld op de CC-122 geformuleerd capsule. In de fase met dosisuitbreiding (deel B) zijn de geselecteerde dosis en het gekozen schema van CC-122 gelijk aan of lager dan de MTD zoals in de fase met dosisophoging vastgesteld voor CC-122 in combinatie met obinutuzumab en deze worden vastgesteld op basis van een beoordeling van de onderzoeksgegevens. De dosis en het schema van obinutuzumab zijn identiek aan die toegepast gedurende de ophogingsfase.
Inschatting van belasting en risico
De patienten zullen in het kader van het onderzoek vaker naar de polikliniek
moeten komen en een aantal extra procedures moeten ondergaan, waaronder extra
bloedafnames, oogonderzoeken, ECGs, ECHO of MUGA, CT-Scans, PET-scan,
tumor/lymfeklier biopten en endoscopie (indien van toepassing). De
studiemedicatie kan bijwerkingen veroorzaken, maar de patienten worden
regelmatig gemonitord.
Publiek
Morris Avenue 86
Summit NJ 07901
US
Wetenschappelijk
Morris Avenue 86
Summit NJ 07901
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. 18 Jaar of ouder op het moment van tekenen van het informatie en
toestemmingsformulier, Toegangscriteria specifiek voor de dosisescalatie fase
(deel A)
2. Proefpersonen met CD20-positieve, histologisch of cytologisch bevestigde
DLBCL (waaronder getransformeerd laaggradig lymfoom) met gerecidiveerde of
refractaire ziekte na ten minste twee eerdere standaardbehandelingen (bijv.
R-CHOP of soortgelijke eerstelijnsbehandeling en minstens één tweedelijns
salvage-behandeling) en/of ASCT bij voor chemotherapie gevoelige patiënten (zie
protocol sectie 7.2 voor uitzonderingen).
3. Proefpersonen met CD20-positieve, histologisch bevestigde (volgens
WHO-classificatie 2008 [Jaffe, 2009]) FL (graad 1, 2 of 3a) of MZL met
gerecidiveerde of refractaire ziekte na ten minste één eerdere systemische
standaardbehandeling, waaronder systemische chemo-, immuno- of
chemo-immunotherapie.
Toegangscriteria specifiek voor de dosisuitbreidingsfase (deel B)
4. Proefpersonen met CD20-positieve, histologisch bevestigde FL (graad 1, 2 of
3a) met gerecidiveerde of refractaire ziekte na ten minste één eerdere
systemische standaardbehandeling, waaronder systemische chemo-, immuno- of
chemo-immunotherapie.Bovendien moeten proefpersonen ten minste één eerstelijns
salvage-therapie hebben gekregen, tenzij ze niet in aanmerking komen voor
autologe transplantatie.
Lenalidomide naïef
a. Gerecidiveerd of refractair follicular lymfoom (graad 1, 2, of 3a) na ten
minste één eerdere systemische standaardbehandeling, waaronder systemische
chemo-, immuno- of chemo-immunotherapie zonder eerder blootstelling aan
lenadomide (FL-1 cohort)
Blootgesteld aan Lenalidomide
b. Gerecidiveerd of refractair follicular lymfoom (graad 1, 2, of 3a) na ten
minste twee eerdere cycli van lenalidomide bevattend regimen (FL-2 cohort), als
een enkel middel of in combinatie en ervoer uitkomsten van de lenalidomide
behandeling als volgt:
- Vroege recidive na lenalidomide behandeling
- Vroege voortgang van de ziekte na lenalidomide behandeling
- Ziekte refractair aan lenalidomide
- Lenalidomide of lenalidomide bevattend regime hoeft niet het direct
voorgaande regimen ontvangen door de proefpersoon te zijn om geschikt te zijn
om toe te treden.
Toegangscriteria die van toepassing zijn op zowel deel A als deel B
5. Tweedimensioneel meetbare ziekte met ten minste één laesie met een
dwarsdoorsnede van > 1,5 cm.
- Meetbare ziekte mag niet eerder behandeld zijn geweest met radiotherapie., 6.
ECOG PS van 0 tot 1., 7. Proefpersonen moeten bij screening de volgende
laboratoriumwaarden hebben:
• Absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1,5 x 10*9/l zonder ondersteuning met
groeifactor gedurende 7 dagen (14 dagen als de persoon pegfilgrastim toegediend
heeft gekregen).
• Hemoglobine (Hb) >= 8 g/dl.
• Bloedplaatjes (plt) >= 50 x 10*9/l zonder transfusie gedurende 7 dagen.
• Kalium binnen de normaalwaarden of gecorrigeerd met supplementen.
• ASAT/SGOT en ALAT/SGPT <= 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of <= 5,0 x ULN
bij aanwezigheid van een levertumor.
• Serumbilirubine <= 1,5 x ULN behalve in geval van syndroom van Gilbert, dan <=
2,0 x ULN.
• Geschatte serum creatinineklaring van >= 60 ml/min berekend met de
Cockcroft-Gault-vergelijking.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere ASCT <= 3 maanden voor de eerste dosis.
2. Eerdere allogene stamceltransplantatie met standaard of verminderde
intensiteitconditionering.
3. Eerdere systemische, op kanker gerichte behandelingen of experimentele
modaliteiten <= 5 halfwaardetijden of 1 maand voor met de
onderzoeksgeneesmiddelen wordt begonnen, welke van beide korter is.
4. Eerdere radiotherapie binnen 1 maand voordat met de onderzoeksgeneesmiddelen
wordt begonnen.
5. Een zware operatie <= 2 weken voordat met de onderzoeksgeneesmiddelen wordt
begonnen. Proefpersonen moeten zijn hersteld van eventuele effecten van recente
chirurgie of therapie die de veiligheidsbeoordeling van het
onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren.
6. Eerdere behandeling met CC-122 of obinutuzumab (GA101).
7. Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op
monoklonale antilichamen, bijv. allergisch voor een van de hulpstoffen in
obinutuzumab.
8. Aan behandeling gerelateerd myelodysplastisch syndroom.
9. Voorgeschiedenis van secundaire maligniteiten (met uitzondering van
basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de
cervix of borst) tenzij de proefpersoon al gedurende >= 1 jaar ziektevrij is
voordat met de onderzoeksgeneesmiddelen wordt begonnen.
10. Eerdere immunisatie met levend-virusvaccins (binnen 3 maanden voordat met
het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen) of verwachte immunisatie met
levend-virusvaccins gedurende het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Kamer G4-214
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
020 566 7389
mecamc@amsterdamumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-003333-26-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02417285 |
| CCMO | NL51241.018.14 |