Een open-label, gerandomiseerd fase 3-onderzoek van nivolumab in combinatie met ipilimumab of met chemotherapie volgens de zorgstandaard versus chemotherapie in de standaardzorg bij deelnemers met niet eerder behandelde niet-reseceerbare of gemetastaseerde urotheelkanker

CA209-901 is fase 3-onderzoek in meerdere centra met volwassen patiënten met
niet eerder behandeld niet-reseceerbaar of gemetastaseerd urotheelcarcinoom.
Het onderzoek vergelijkt nivolumab in combinatie met ipilimumab of met
chemotherapie volgens de zorgstandaard, gevolgd door enkel nivolumab versus
behandeling met een platinadoublet volgens de standaardzorg. Ongeveer 1792
patiënten zullen deelnemen aan dit onderzoek, waarvan ongeveer 70 uit Nederland.

Urotheelcarcinoom (UC) van de blaas is de op acht na meest voorkomende
kankervorm ter wereld. Ongeveer 20% tot 25% van alle patiënten met UC van de
blaas ontwikkelt gemetastaseerde ziekte, waarbij de gemiddelde overleving
ongeveer 14 maanden is.

Cisplatine behoort tot de meest actieve middelen tegen UC en de doublet
gemcitabine/cisplatine is uitgegroeid tot een standaardregime voor patiënten
met gemetastaseerd UC. In de klinische praktijk heeft echter meer dan 50% van
alle patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd UC contra-indicaties
voor de behandeling met cisplatine. Hoewel er geen standaardbehandeling bepaald
is voor patiënten bij wie cisplatine niet geschikt is, worden
carboplatinebevattende regimes als gepaste alternatieven beschouwd. Ondanks dat
is van combinatieregimes die geen cisplatine bevatten nooit bewezen dat ze de
overleving verlengen. Patiënten die geen kandidaat zijn voor
cisplatinebevattende chemotherapieregimes hebben aanzienlijk slechtere
resultaten met betrekking tot de behandelingsrespons en de algehele overleving
(overall survival, OS).
Er is derhalve een duidelijke behoefte om de bestaande standaardzorg te
verbeteren voor alle patiënten met gemetastaseerd UC, en dan vooral voor hen
bij wie een cisplatinegebaseerde behandeling niet geschikt is.

Kankerimmunotherapie is gebaseerd op de wetenschap dat tumoren kunnen worden
herkend als lichaamsvreemd in plaats van lichaamseigen, en als zodanig
effectief kunnen worden aangevallen door een geactiveerd immuunsysteem.
Nivolumab en ipilimumab zijn immunotherapeutische geneesmiddelen die
monoklonale antilichamen worden genoemd. Deze blokkeren de remmende werking van
kankercellen op de immuunrespons. Dit resulteert in de stimulatie van het
lichaamseigen immuunsysteem om te helpen de kankercellen aan te vallen.
Nivolumab heeft klinische activiteit aangetoond en is goedgekeurd voor de
behandeling van verschillende soorten tumoren, waaronder melanoom, gevorderd
renaal celcarcinoom en gevorderde niet-kleincellige longkanker (non-small cell
lung cancer, NSCLC). Ipilimumab is goedgekeurd voor de behandeling van melanoom
(alleen of in combinatie met nivolumab). Er is een goede biologische reden voor
de combinatie van nivolumab en ipilimumab, met bestaande preklinische gegevens
die duiden op een synergie-effect. Verder werd in onderzoeken naar eerstelijns
gemetastaseerd NSCLC indrukwekkende algehele overleving aangetoond voor het
combinatieregime, met een acceptabel veiligheidsprofiel.

Het doel van dit onderzoek is het bepalen of de combinaties van nivolumab en
ipilimumab en nivolumab en chemotherapie volgens de zorgstandaard tot een
verbetering leiden in de overleving (progressievrij en algeheel) ten opzichte
van chemotherapie met een platinadoublet (gemcitabine/carboplatine) als
standaardzorg bij deelnemers met niet eerder behandeld niet-reseceerbaar of
gemetastaseerd urotheelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor behandeling
met cisplatine. Het onderzoek zal eveneens dezelfde werking bij alle
gerandomiseerde patiënten onderzoeken, d.w.z. bij patiënten die wel en niet in
aanmerking komen voor cisplatine. De verandering in gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven ten opzichte van de uitgangswaarde zal ook worden
vergeleken tussen de groep met immunotherapie en de groep met chemotherapie
volgens de standaardzorg.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-501784-40-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van dit hoofdonderzoek is het aantonen dat behandeling met nivolumab
in combinatie met ipilimumab de werkzaamheid verbetert bij
deelnemers met niet eerder behandeld niet-reseceerbaar of gemetastaseerd
urotheelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor cisplatine.

Het doel van het deelonderzoek is om aan te tonen dat de behandeling met
nivolumab in combinatie met chemotherapie volgens standaardzorg de werkzaamheid
verbetert bij deelnemers met niet eerder behandeld niet-reseceerbaar of
gemetastaseerd urotheelcarcinoom die wel in aanmerking komen voor cisplatine.

Dit is een open-label, gerandomiseerd, fase 3-onderzoek naar
combinatie-immunotherapie in vergelijking met platinadoubletbehandeling volgens
de standaardzorg voor eerstelijns behandeling van volwassen deelnemers met niet
eerder behandeld niet-reseceerbaar of gemetastaseerd urotheelcarcinoom.

Patiënten zullen een screeningtest en beoordelingen ondergaan om te bepalen of
zij in aanmerking komen, en zij die in aanmerking komen voor het onderzoek
zullen worden gerandomiseerd naar een behandelingsgroep. Randomisatie zal
plaatsvinden door een geautomatiseerd sorteerproces met IVRS (een
computergestuurde telefonische toepassing), dat patiënten zal toewijzen aan een
behandeling op basis van PD-L1-status, geschiktheid voor cisplatine en
aanwezigheid van levermetastasen. Dit zorgt ervoor dat alle behandelingsgroepen
een gelijk aantal patiënten hebben voor vergelijking ten tijde van de analyse,
en zorgt tegelijkertijd voor de integriteit van de randomisatie zelf.

De behandelde deelnemers zullen worden geëvalueerd op terugval vanaf week 9 en
vervolgens om de 8 weken (± 1 week) gedurende 48 weken, gevolgd door evaluaties
om de 12 weken, tot progressie, onacceptabele toxiciteit, intrekking van
toestemming of het einde van de behandeling, dat wat het eerst optreedt.

Er zal een commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC)
worden gevormd, die regelmatig zal samenkomen tijdens het onderzoek om
zorgvuldig toe te zien op patiëntveiligheid en toezicht te houden op de regels
m.b.t. veiligheid en werkzaamheid.

Dit onderzoek zal twee definitieve analyses bevatten voor de co-primaire
eindpunten (progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS) en
algehele overleving (Overall Survival, OS)), die elk plaatsvinden zodra het
vereiste aantal voorvallen plaatsgevonden heeft:
• De definitieve PFS-analyse zal plaatsvinden als er ten minste 278 voorvallen
hebben plaatsgevonden bij de 345 gerandomiseerde deelnemers die in aanmerking
komen voor cisplatine. Dit wordt ongeveer 41 maanden na de randomisatie van de
eerste deelnemer verwacht. Op dat moment zal een tussentijdse analyse van OS
plaatsvinden (ongeveer 208 sterfgevallen in dezelfde populatie).
• De definitieve OS-analyse vindt naar verwachting plaats als er ten minste 348
sterfgevallen plaatsvinden onder de ongeveer 445 gerandomiseerde deelnemers die
niet in aanmerking komen voor cisplatine, ongeveer 55 maanden na de
randomisatiedatum van de eerste deelnemer.

Follow-up voor overleving kan worden voortgezet tot het einde van het
onderzoek, dat gedefinieerd wordt als de definitieve datum waarop de gegevens
voor het primair eindpunt worden verzameld of verwacht worden.

deelnemers zullen willekeurig worden toegewezen aan een van de onderstaande behandelingsgroepen. De deelnemers en hun onderzoeksartsen krijgen te horen aan welke groep ze toegewezen zijn. Groep A: Deel 1: nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg, op dezelfde dag toegediend, om de 3 weken gedurende 4 cycli. Deel 2: nivolumab 480 mg om de 4 weken, te beginnen 6 weken na de laatste dosis combinatietherapie, en doorgaand tot bevestigde ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, intrekking van de toestemming door de deelnemer of na 24 maanden, afhankelijk van wat zich het eerste voordoet. Groep B: Tot 6 chemotherapiecycli volgens de standaardzorg met een platinadoublet: cisplatine en gemcitabine of carboplatine en gemcitabine (alleen voor deelnemers die in aanmerking komen voor cisplatine) toegediend in 3-wekelijkse cycli. Deelnemers die worden toegewezen aan cisplatine-gemcitabine kunnen na minimaal 1 cyclus met cisplatine-gemcitabine in aanmerking komen voor een overstap naar carboplatine-gemcitabine, na overleg met de medische monitor. Groep C: Deel 1: nivolumab (360 mg + gemcitabine-cisplatine) om de 3 weken gedurende maximaal 6 cycli. Deel 2: nivolumab als monotherapie (480 mg) om de 4 weken beginnend 3 weken na de laatste dosis van de combinatietherapie en doorgaand tot bevestigde ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming door de deelnemer of na 24 maanden, afhankelijk van wat zich het eerste voordoet. Groep D: gemcitabine - cisplatine gedurende 6 cycli.

Als onderdeel van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat zij
meermaals de kliniek bezoeken, waar zij lichamelijk onderzoek, metingen van de
vitale functies, bloedtesten voor de beoordeling van de veiligheid,
zwangerschapstesten (voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden) en
monitoring van ongewenste voorvallen zullen ondergaan. Patiënten dienen
vragenlijsten in te vullen over de kwaliteit van leven. Bij bepaalde bezoeken
zal ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (onderzoek naar
farmacokinetiek en biomarkers).

Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is of het monster te lang
geleden (meer dan 2 jaar geleden) werd afgenomen, dan worden patiënten
verplicht om een biopsie te ondergaan om deel te nemen.

Patiënten zullen bij screening een radiografische beoordeling van hun tumoren
ondergaan met CT- of MRI-scan, en vervolgens om de 8 weken in het eerste jaar
en daarna om de 12 weken tot ziekteprogressie of stopzetting van de
behandeling. De frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens
dit onderzoek wordt uitgevoerd, worden over het algemeen beschouwd als hoger
dan in de standaardzorg. De procedures worden uitgevoerd door getraind medisch
personeel en alles zal in het werk worden gesteld om eventuele risico*s of
ongemakken voor de patiënt tot een minimum te beperken.

Behandelingen tegen kanker hebben vaak bijwerkingen, die soms levensbedreigend
zijn. Om een doorgaand gunstige risico-batenbeoordeling te garanderen voor
deelnemers aan het onderzoek, zal er een onafhankelijke commissie voor
gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC) worden gevormd om toezicht te
houden op de regels m.b.t. veiligheid en werkzaamheid. Bovendien zal de DMC de
sponsor van advies voorzien over maatregelen die de commissie noodzakelijk acht
voor de voortdurende bescherming van deelnemers aan het onderzoek.

Nieuwe immuunsysteemgerichte behandelingen (immunotherapieën), zoals nivolumab
en ipilimumab, kunnen mogelijk klinisch voordeel bieden en het resultaat voor
patiënten met deze ziekte verbeteren (verbetering van progressievrije en
algehele overleving). Er zijn echter, net als bij alle experimentele
geneesmiddelen en klinische onderzoeken, bekende en onbekende risico*s.
Onderzoeksgeneesmiddelen en proceduregerelateerde risico*s worden in de
deelnemersinformatie tot in detail beschreven om ervoor te zorgen dat de
patiënten volledig op de hoogte zijn alvorens zij akkoord gaan met deelname aan
het onderzoek.