Een gerandomiseerde gecontroleerde studie om de veiligheid en werkzaamheid van de siroliMUs-eLuTIng biologisch afbreekbare polymeer ulTrA-dunne stent (SUPRAFLEXTM Cruz) en de everolimus-eLuting biologisch afbreekbare polymeerstent (SYNERGYTM) te vergelijken bij patiënten waarbij 3 kransslagaderen vernauwd zijn.

Achtergrondinformatie (Stents)
Op de Trans-Catheter Cardiovascular Therapeutics (TCT) -conferentie 2018 werden
de resultaten van de TALENT-studie gepresenteerd in een Late Breaking-sessie,
en deze resultaten werden ook gepubliceerd in The Lancet in 2019. De
TALENT-studie toonde non-inferioriteit aan van de sirolimus-eluting
SUPRAFLEXTM-stent met een biologisch afbreekbare polymeer coating en ultradunne
struts in vergelijking met een everolimus-eluting XIENCETM-stent met een
durable polymeercoating wat betreft het voorkomen van het device-oriented
composite endpoint (hartdood, target-vessel hartinfarct of klinisch
geïndiceerde revascularisatie van target lesion) (4,9% in SUPRAFLEXTM-arm
versus 5,3% in XIENCETM-arm, absoluut verschil -0,3% [eenzijdige 95% bovengrens
betrouwbaarheidsinterval 1,6%], non-inferioriteitsmarge van 4,0%,
Pnon-inferioriteit <0,0001).

In de per-protocolanalyse van de TALENT-studie werd een relatieve reductie van
61% van door ischemie aangestuurde TLR gevonden in de SUPRAFLEXTM-arm
vergeleken met de XIENCETM-arm (1,2% in de SUPRAFLEXTM-arm versus 3,1% in de
XIENCETM-arm, absoluut verschil -1,9% , 95% BI -5,3 tot -0,3%, p = 0,021). Om
dat signaal te versterken, hebben we een nieuwe gerandomiseerde gecontroleerde
studie ontworpen met de nieuwe SUPRAFLEX TM Cruz-stent bij patiënten met een
vernauwing in drie kransslagaderen

De SUPRAFLEXTM Cruz-stent is de ultradunne SUPRAFLEXTM DES-stent van de
volgende generatie met een stutdikte van 60 µm over alle diameters van het
device. In plaats van korte S-connectoren van "piek tot piek" tussen de
veerpootringen, heeft het nieuwe ontwerp van SUPRAFLEXTM Cruz unieke lange
dubbele Z-connectoren van *valley to valley* tussen de veerringen die de stent
een superieure duwbaarheid en flexibiliteit verlenen, zonder afbreuk in radiale
sterkte. Deze stent is de afgelopen 3 jaar op grote schaal gebruikt in India en
bij > 250.000 mensen geïmplanteerd.

Achtergrondinformatie (Best Practice PCI)
Bij de meest recente studie bij patiënten met multi-vaatziekte werden vijf
behandelingsprincipes toegepast die worden beschreven als "best practice" op
het gebied van Multivessel PCI.
Ten eerste is de patiënten selectie gebaseerd op SYNTAX-score II. De
SYNTAX-score II maakt het mogelijk om patiënten met een anatomische score
tussen 22-32 of> 33 te laten deelnemen aan de studie, op voorwaarde dat ze een
vitale prognose van vier jaar hebben die overeenkomt met de prognose die
verkregen wordt met chirurgische revascularisatie;
ten tweede, fysiologische beoordeling van stenotische laesie en behandeling
gericht op de functioneel significante laesie;
ten derde, toepassing IVUS / OCT voor optimalisatie na de stent. Het voordeel
in uitkomst is aangetoond in de ULTIMATE- en IVUS-XPL-studies;
ten vierde moet PCI van chronische totale occlusie (CTO) worden uitgevoerd door
lokaal geaccrediteerde experts in CTO,
en ten slotte, optimale medische behandeling voor, tijdens en na PCI

De fysiologische beoordeling, iFR voor alle vaten, werd echter als tijdrovend,
duur en omslachtig ervaren. Daarom hebben de onderzoekers besloten om een van
drukdraad afgeleide fysiologische beoordeling te vervangen door QFR
(quantitative flow ratio) als een gevalideerde, van een angiografie afgeleide
fysiologische beoordeling.

QFR is gevalideerd als een accuraat alternatief voor iFR en FFR in
verschillende rapporten en heeft het Conformité Européenne (CE) keurmerk
verkregen. In de FAVOUR I-studie is de diagnostische nauwkeurigheid van QFR
aangetoond zonder dat farmacologische hyperemie nodig is. Vervolgens toonden de
FAVOR II China- en de FAVOR II Europe-Japan-studie de diagnostische
nauwkeurigheid van QFR aan voor de detectie van functionele significante
laesies in vergelijking met 2D-QCA met FFR als referentiestandaard. In een
systematische review en Bayesiaanse meta-analyse, Collet et al. bevestigden de
hoge gevoeligheid en specificiteit van QFR tegenover een met een pressure wire
afgeleide fysiologische beoordeling. Zowel FAVOUR III China als Europa-Japan
zijn lopende gerandomiseerde gecontroleerde studies en zullen naar verwachting
in 2022 worden afgerond. De FAVOUR III China-studie heeft tot doel de
superioriteit van QFR-geleide PCI aan te tonen in termen van het klinische
resultaat en kosteneffectiviteit in vergelijking met angiografie-geleide PCI.
Anderzijds is het doel van de FAVOUR III Europa-Japan-studie om te onderzoeken
of een op QFR gebaseerde diagnostische strategie zal resulteren in een
non-inferior klinisch resultaat na 12 maanden in vergelijking met een
standaard pressure-wire geleide strategie

Het doel van de Multivessel Talent-studie is om de werkzaamheid en veiligheid
van de nieuwe SUPRAFLEXTM Cruz-stent te verduidelijken in vergelijking met de
SYNERGYTM-stent door de vijf behandelingsprincipes van de "best practice" PCI
toe te passen en om bij deze patiënten QFR-begeleiding te gebruiken in plaats
van iFR bij patiënten met coronaire arterie ziekte aan 3 vaten.

Achtergrondinformatie (optimale medische therapie)
Onlangs toonde de subanalyse van de Global Leaders-studie aan dat Ticagrelor
monotherapie bij coronaire arterie ziekte aan 3 vaten, na een maand DAPT met
aspirine, het voorkomen van all-cause death en new Q-wave MI evenals POCE /
NACE zonder verschil in BARC3/5 bloeding, vergeleken met standaard 1-jarige
DAPT gevolgd door aspirine monotherapie.
Daarom zou een DAPT van één maand gevolgd door monotherapie met Ticagrelor
kunnen worden aangeraden.
Aan de andere kant toonde het ISAR-REACT 5-onderzoek aan dat bij patiënten met
acute coronaire syndroom de incidentie van overlijden, myocardinfarct of
beroerte significant lager was onder degenen die Prasugrel kregen dan onder
degenen die Ticagrelor kregen, en de incidentie van ernstige bloedingen was
niet significant verschillend tussen de twee groepen.
Alles bij elkaar genomen zal een DAPT van een maand gevolgd door Prasugrel
monotherapie worden aangeraden. Bovendien toonde de landmark analyse in de
Global Leaders-studie na 1 jaar geen enkel verschil aan tussen
Ticagrelor-monotherapie en aspirine-monotherapie in klinische resultaten
tijdens het tweede jaar. Daarom kon Prasugrel-monotherapie na één jaar worden
vervangen door aspirine-monotherapie.

Primeaire doelstelling:

Vergelijking van de SUPRAFLEX Cruz sirolimus-eluting stent (SES) met de SYNERGY
everolimus-eluting stent (EES) met betrekking tot Patient-oriented Composite
Endpoint (PoCE: composiet van all-cause death, elke beroerte, elke Ml en elke
klinische en klinische fysiologisch geïndiceerde revascularisatie) na 12
maanden in een populatie met coronaire arterie ziekte aan 3 vaten (non-
inferiority);


Secundaire doelstellingen:

Vergelijking van de SUPRAFLEX Cruz SES met de SYNERGY EES met betrekking tot
het Vessel-oriented Composite Endpoint (VoCE, composiet van vessel gerelateerde
cardiovasculaire dood, vessel gerelateerde Ml, klinisch en fysiologisch
geïndiceerd-Target vessel revascularisatie) per vat na 24 maanden in een
populatie met coronaire arterie ziekte aan 3 vaten (superiority);

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, 1: 1, gecontroleerde, multi-center,
angiografisch gedocumenteerde drie-vats lijden (3VD), open-label studie waarin
de klinische resultaten tussen SUPRAFLEX Cruz en SYNERGY worden vergeleken bij
ongeveer 1550 (2 X 775) patiënten. De proef wordt gesponsord door de National
University of Ireland (NUI) Galway en de sponsorrol wordt gecoördineerd door de
HRB-Clinical Research facility Galway (CRFG).

Er komen ongeveer 50 locaties in Europa. University Hospital Galway, Galway zal
ook een locatie zijn. De site-activiteiten worden ook gecoördineerd door de
CRFG.

Patiënten met de-novo 3VD worden behandeld volgens *state of art PCI*,
waaronder:
1) SYNTAX Score II-aanbeveling (d.w.z. alleen PCI of equipoise CABG / PCI);
2) Heart Team-discussie (ESC-richtlijnen: Ia);
3) Functionele evaluatie voor diagnose bij afwezigheid van objectief bewijs van
ischemie (ESC-richtlijnen: Ia) (d.w.z. QFR *); IVUS / OCT-optimalisatie na de
procedure (ESC-richtlijnen: IIa);
4) Hedendaagse CTO-technieken
5) Optimale medische therapie (P2Y12-remmer, statine, enz.).

* QFR op diagnostische angiografie zal worden geanalyseerd in een stand-by
centraal academisch Core Lab en de resultaten zullen na randomisatie vóór de
behandeling op de site worden bekendgemaakt.

De enige studie interventie is de randomisatie tussen de SUPRAFLEX Cruz-stent en de SYNERGY-stent. Niet-interventionele medische therapie: Alle patiënten moeten een dubbele antibloedplaatjestherapie krijgen, namelijk aspirine (ASA) en Prasugrel gedurende 1 maand, gevolgd door 11 maanden alleen Prasugrel (d.w.z. monotherapie). Prasugrel-therapie moet worden gebruikt, aangezien dit regime de beste verhouding tussen veiligheid en werkzaamheid bleek te hebben in deze populatie met 3 vaten. Daarna wordt Prasugrel monotherapie na 1 jaar vervangen door aspirine monotherapie. Antistolling tijdens de procedure is verplicht, type / dosis wordt overgelaten aan het oordeel van de operator

Percutane coronaire interventie (PCI) en intravasculaire stenting kunnen
bepaalde voordelen bieden in vergelijking met conventionele chirurgische
technieken. Bovendien wordt coronaire stenting met zowel BMS als DES al
tientallen jaren met succes uitgevoerd en wordt het beschouwd als een
standaardbehandeling voor coronaire hartziekte. Bovendien is er wereldwijd
uitgebreide klinische en commerciële ervaring met hartkatheterisatie en
interventionele procedures en wordt verwacht dat de procedurele risico's in
deze studie en de bestaande stentprocedure niet significant zullen verschillen.
Op basis van de resultaten van deze studie kunnen mogelijke voordelen worden
gevonden voor toekomstige patiënten die worden behandeld met SUPRAFLEXTM Cruz
PCI en functionele begeleiding (QFR) en IVUS / OCT-stentoptimalisatie.

Het SUPRAFLEXTM Cruz (Sahajanand Medical Technologies, Surat, India)
stentplatform is gemaakt van een L605 kobalt-chroomlegering. SUPRAFLEXTM Cruz
heeft ultradunne strut (60 µm) over alle stentdiameters, met zeer flexibele
lange dubbele Z-connectoren van "valley to valley" tussen de strutringen. In
vergelijking met andere beschikbare stents heeft SUPRAFLEXTM Cruz de dunste
strut tot nu toe. De stentdiameters zijn van 2,25 mm tot 4,0 mm, en de lengtes
zijn van 8 mm tot 48 mm (8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 mm). Een
ander kenmerk van SUPRAFLEXTM Cruz is de biologisch afbreekbare polymere
matrixcoating, bestaande uit een poly L-lactide, 50:50 gemengd met poly
D-L-lactideco-glycolide en polyvinylpyrrolidon. Sirolimus met een concentratie
van 1,4 µg / mm² wordt samen met de polymere matrix op het conforme oppervlak
van de stent aangebracht. Het polymeer wordt geleidelijk afgebroken gedurende
9-12 maanden. De gemiddelde dikte van de coating varieert van 4 µm tot 5 µm.
Aangezien de medicijn-polymeercoating op de SUPRAFLEXTM Cruz binnen 9 maanden
verdwenen is, waardoor een kale metalen stent achterblijft, kan dit de
mogelijke zorgen over het langetermijneffect op de genezing van bloedvaten,
late en zeer late trombose en overgevoeligheid verminderen.
Afgezien van de potentiële directe voordelen voor de deelnemer als gevolg van
dit onderzoek, kunnen er voordelen zijn voor toekomstige deelnemers op basis
van de resultaten van het onderzoek.