Aanpasbaar brodalumab-doseringsschema vergeleken met standaardbehandeling met brodalumab gedurende 52 weken bij proefpersonen met matige tot ernstige plaque psoriasis en >=120 kg lichaamsgewicht; ADJUST

Psoriasis is een inflammatoire huidziekte die bij ongeveer 2% van de bevolking
wereldwijd voorkomt. Het is een chronische polygene erfelijke ziekte van
ongecontroleerde huidontsteking die zich bij de meerderheid van de
proefpersonen manifesteert als plaque psoriasis, klinisch gezien als scherp
afgebakend, verhoogd, schilferend, erythemateuze plaques die zich voornamelijk
op de hoofdhuid, de extensorzijden van de ellebogen en de knieën, en het
sacrale gebied bevinden. De huidlaesies kunnen pijnlijk zijn, pruritisch, en
kunnen aanzienlijke emotionele en fysieke ongemakken veroorzaken . Psoriatische
artritis is een musculoskeletale ontstekingsziekte die kan worden gezien als
een manifestatie van het psoriatische ontstekingsproces bij maximaal 30% van de
proefpersonen met chronische plaque psoriasis .
Daarnaast wordt psoriasis geassocieerd met een reeks van comorbiditeiten,
waaronder hart- en vaatziekten, traditionele cardiovasculaire risicofactoren,
diabetes mellitus en psychiatrische aandoeningen zoals depressie en angst. Het
huidige bewijs wijst erop dat obesitas bidirectioneel wordt geassocieerd met
psoriasis, wat betekent dat obesitas, via pro-inflammatoire paden,
predisponeren voor de ontwikkeling van psoriasis en dat obesitas bestaande
psoriasis verergert.
Inherent aan obesitas is aangetoond dat het risico op grote cardiovasculaire
gebeurtenissen en cardiovasculaire sterfte toeneemt. Samenvattend kan ernstige
psoriasis in combinatie met ernstige obesitas een duidelijk verhoogde
cardiometabole belasting veroorzaken bij zwaarlijvige patiënten.
Zo wordt een hoge prevalentie van hart- en vaatziekten waargenomen bij obese
psoriasispatiënten. Daarom wordt een verhoogde prevalentie/incidentie van hart-
en vaatziekten verwacht in een studie die de werkzaamheid en veiligheid van
brodalumab onderzoekt in vergelijking met eerdere studies in de psoriasis.
aanduiding.
Het merendeel van de patiënten met psoriasis heeft een milde tot matige ziekte
en kan worden behandeld met actuele therapieën. Bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis worden fototherapie of systemische behandeling, inclusief
biologische behandeling, aanbevolen (topicals kunnen worden gebruikt als
aanvulling op
. Het is bekend dat obesitas de behandeling van psoriasis bemoeilijkt.
Verminderde respons op systemische en biologische behandeling is aangetoond bij
zwaarlijvige patiënten en aandoeningen die geassocieerd worden met obesitas
kunnen een relatieve contra-indicatie vormen voor sommige traditionele
systemische middelen. Er is dus een onvervulde behoefte aan een effectieve en
veilige biologische behandeling in de populatie van psoriasispatiënten met
ernstige obesitas.

Primaire doelstelling
Het effect op psoriasis-symptomen van een aanpasbaar brodalumab-doseringsschema
vergelijken met standaardbehandeling met brodalumab bij proefpersonen met
matige tot ernstige psoriasis en een lichaamsgewicht van >=120 kg

Secundaire doelstellingen:
Het evalueren van de veiligheid van een instelbaar brodalumabdoseringsschema
bij proefpersonen met matige tot ernstige psoriasis en een lichaamsgewicht >=120
kg.

Het evalueren van de farmacokinetiek (PK) van brodalumab bij proefpersonen met
matige tot ernstige psoriasis en een lichaamsgewicht >=120 kg.

Het effect van brodalumab op de systemische ontsteking onderzoeken bij
proefpersonen met matige tot ernstige psoriasis en een lichaamsgewicht >=120 kg.

(Deelonderzoek is niet van toepassing in Nederland)

Deze klinische studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde,
parallelle groep, multicentrische studie die bestaat uit 3 periodes. De
individuele periodes en de bezoekstructuur worden hieronder verder beschreven
en overzichten van de proefopzet en de geplande procedures worden in de
paragrafen 3 en 4 van het protocol weergegeven.
Screeningsperiode (-4 weken tot -2 weken)
Een screeningsbezoek vindt plaats tot maximaal 4 weken en minimaal 2 weken voor
de behandelperiode. Het doel van de screeningsperiode is om in aanmerking
komende en geïnformeerde proefpersonen in te schrijven. Dit houdt in dat
bepaalde verboden medicijnen worden uitgewassen en bepaalde
laboratoriumonderzoeken worden uitgevoerd.
Voordat een studie gerelateerde procedure wordt gestart, ontvangen de
proefpersonen de benodigde schriftelijke en mondelinge informatie en
instructies, inclusief het informed consent formulier (ICF) en het
schriftelijke informatieblad voor proefpersonen. Iedere proefpersoon krijgt een
uniek nummer en de geschiktheid van de proefpersoon wordt bepaald door het
klinisch onderzoek en de bevestiging van de criteria voor de selectie van de
proefpersoon.
Behandelingsperiode (week 0 tot en met week 52)
Het begin van de behandelperiode wordt gedefinieerd als week 0 (basislijn; dag
1). Bij dit bezoek wordt de geschiktheid bevestigd door de criteria bij
proefpersonen die op basis van eerdere onderzoeken in aanmerking kwamen opnieuw
te controleren, door voldoende wash-out van verboden geneesmiddelen te
beoordelen en door de resultaten van het screeningbezoek met betrekking tot het
elektrocardiogram (ECG) en de centrale laboratoriumresultaten te bekijken.
Indien de proefpersoon nog steeds in aanmerking komt, zal hij/zij de studie
voortzetten en een uniek ID-nummer krijgen dat bepaalt het doseringsschema van
het IMP voor de individuele proefpersoon( zie punt 9.3 van het protocol).
Van week 0 tot en met week 16 volgen alle proefpersonen het standaard
brodalumab-schema van 210 mg in week 0, 1 en 2 en vervolgens om de twee weken
(Q2W+1) (16 weken inductieperiode; zie punt 9.2 van het protocol). Met inbegrip
van week 16 en tot de laatste toediening van het IMP in week 50 volgt de
proefpersoon een aanpasbaar behandelingsschema met extra blootstelling (+70 mg
brodalumab) of placebo Q2W als de PASI 90-respons bij geen enkel bezoek van
week 16 tot week 48 wordt bereikt.
De basislijn, de werkzaamheid en de veiligheidsbeoordelingen tijdens het
onderzoek worden beschreven in hoofdstuk 11 van het protocol.
Follow-up periode (week 52 tot week 58)
Het veiligheidsopvolgingsbezoek is gepland in week 58, ongeveer 5
halfwaardetijden na de laatste toediening van het IMP, mits het laatste IMP
volgens het protocol in week 50 is toegediend.
In geval van vroegtijdige stopzetting van het IMP moet het
veiligheidsfollow-upbezoek eerder plaatsvinden (8 weken na de laatste dosis
IMP) en dan kan het bezoek van week 40 (bezoek 25) het laatste geplande
proefbezoek worden (d.w.z. in geval van stopzetting van het IMP in week 32 of
eerder).
Het is aan het oordeel van de onderzoeker om ervoor te zorgen dat de
proefpersonen die de proef/behandeling stopzetten/voltooien, worden behandeld
of dat de proefpersonen volgens de standaardpraktijk worden doorverwezen naar
een of meer andere artsen.

Kyntheum® (brodalumab) is een recombinant, volledig humaan monoklonaal immunoglobuline IgG2-antilichaam dat zich bindt met een hoge affiniteit voor humaan interleukine (IL)-17 receptor A (IL-17RA), waardoor het IL-17-traject wordt geblokkeerd. Brodalumab is goedgekeurd in de EU, UK, Canada, Japan, Taiwan, Thailand, Hongkong, China, Brazilië en de VS voor de behandeling van gematigde tot ernstige plaque psoriasis bij volwassen patiënten die kandidaat zijn voor systemische therapie. Kyntheum® (brodalumab): Oplossing voor subcutane injectie, Brodalumab geformuleerd in een nominale concentratie van 140 mg/mL inclusief de volgende excipiënten: Proline, Glutamaat, Polysorbaat 20, Water voor injecties. Voorgevulde spuit met 210 mg brodalumab in 1,5 ml oplossing. Kyntheum® (brodalumab) ; Oplossing voor onderhuidse injectie, Brodalumab geformuleerd in een nominale concentratie van 140 mg/mL inclusief de volgende excipiënten: Proline, Glutamaat, Polysorbaat 20, Water voor injecties. Voorgevulde spuit met 70 mg brodalumab in 0,5 ml oplossing. Placebo; Oplossing voor onderhuidse injectie, De placebo-oplossing is vergelijkbaar met de actieve brodalumab-oplossing, behalve dat deze geen werkzame stof bevat. Voorgevulde spuit met 0,5 mL oplossing.

Een hoog lichaamsgewicht wordt geassocieerd met een verhoogde morbiditeit en
slechtere behandelingsresultaten bij patiënten met psoriasis. De proefpersonen
in deze studie zijn dus een moeilijk te behandelen populatie, zoals blijkt uit
het lagere behandelingseffect dat wordt waargenomen met de standaard brodalumab
dosering bij proefpersonen met matige tot zware psoriasis en een
lichaamsgewicht >=120 kg (zie hoofdstuk 12 van het protocol).
Populatie PK-blootstellingsmodellen ondersteunen dat het instelbare
brodalumabdoseringsschema in dit onderzoek in verband kan worden gebracht met
een hogere werkzaamheid bij proefpersonen met matige tot ernstige psoriasis en
een lichaamsgewicht >=120 kg, ervan uitgaande dat een hogere blootstelling zich
vertaalt in een hogere werkzaamheid.
Het instelbare brodalumabdoseringsschema dat in dit onderzoek is onderzocht,
zal leiden tot een verhoogde systemische blootstelling bij proefpersonen
waarbij de dosering is aangepast, in vergelijking met proefpersonen waarbij de
dosering niet is aangepast, wat in verband kan worden gebracht met een verhoogd
risico. De systemische blootstelling in dosisgecorrigeerde proefpersonen zal
naar verwachting vergelijkbaar zijn met de systemische blootstelling die eerder
werd gezien bij proefpersonen met een gewicht van 80 kg. Het
voordeel/risicoprofiel wordt gehandhaafd door ervoor te zorgen dat alleen
proefpersonen die met het standaardregime een suboptimale werkzaamheid
bereiken, een verhoogde brodalumadosering (of placebo) krijgen.
De enige bijwerkingen (AE's) die in het fase 3-ontwikkelingsprogramma
dosisafhankelijkheid vertoonden, waren infecties en neutropenie. Deze kunnen
met een verhoogde frequentie optreden bij patiënten die een hogere dosis
brodalumab krijgen. De verwachte systemische steady state concentratie van
brodalumab bij proefpersonen >=120 kg met 280 mg per 2 weken (Q2W) is echter
niet hoger dan de voorspelde concentratie bij proefpersonen <=80 kg met 210 mg
Q2W (zie panel 20), en daarom wordt in deze studie geen verandering in het
veiligheidsprofiel verwacht als gevolg van een verhoogde blootstelling.
Al met al worden de risico's die verbonden zijn aan deelname aan deze klinische
studie als laag beschouwd en gecompenseerd door het voordeel van een mogelijk
verbeterde behandelingsoptie voor proefpersonen met een lichaamsgewicht >=120
kg.