Een fase I-onderzoek naar de lokale verdraagbaarheid en de farmacokinetiek van isoniazide (INH)-inhalatie door middel van verneveling bij patiënten met tuberculose

Het is essentieel om transmissie van TB te verminderen, om de wereldwijde
tuberculose (TB) crisis een halt toe te roepen, en in het bijzonder de
voortdurende dreiging van drug-resistente TB (DR-TB). Dit zou kunnen worden
gedaan door de periode dat patiënten met longtuberculose levende bacillen
uitscheiden, en dus besmettelijk zijn voor anderen, te verkorten door snel een
effectieve behandeling te starten. Pulmonale toediening van anti-TB medicijnen
zou een belangrijke rol kunnen spelen, aangezien het hogere lokale
concentraties in de long en lagere systemische concentraties oplevert in
vergelijking met systemische (orale of parenterale) toediening. Isoniazide
(INH) heeft een zeer hoge bacteriedodende werking en is een van de meest
effectieve geneesmiddelen bij de behandeling van tuberculose. Hoewel het
optreden van mutaties die leiden tot resistentie tegen INH bij systemische
concentraties het gebruik van dit geneesmiddel belemmerd, kan INH nog steeds
effectief zijn wanneer het wordt toegediend in een hoge concentratie op de
plaats van infectie. Dit kan niet eenvoudig worden bereikt door orale dosering
vanwege het daarmee gepaard gaande risico op systemische toxiciteit. Pulmonale
toediening van INH kan echter een oplossing zijn. Het concept van inhaleerbare
antimicrobiële stoffen is niet nieuw; het is bijvoorbeeld een bewezen therapie
voor de behandeling van Pseudomonas aeruginosa-infectie bij patiënten met
cystische fibrose. INH is eerder door middel van inhalatie gebruikt bij
patiënten met tbc, maar alleen tot een dosis van 200 mg/dag. In dit protocol
zullen we een lokale verdraagbaarheid en farmacokinetische studie uitvoeren met
hogere doses INH toegediend middels verneveling bij patiënten met tuberculose.
Onze hypothese is dat doses tot 1200 mg INH veilig kunnen worden geïnhaleerd.
In toekomstige studies willen we aantonen dat hoge intrapulmonalee
concentraties INH de initiële reductie van de bacteriële load versterken bij
zowel normaal gevoelige TB (DS-TB) als DR-TB. Indien bewezen, kan deze nieuwe
op inhalatie gebaseerde aanpak leiden tot een enorme afname van de verdere
verspreiding van (DR)-TB.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517793-25-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel van deze studie is om de lokale verdraagzaamheid van INH
toegediend via verneveling te onderzoek in oplopende doseringen. Het secundaire
doel is om de systemische farmacokinetiek van INH toegdiend per inhalatie te
vergelijken met intraveneus toegediend INH.

multicenter, enkelvoudig oplopende dosering tolerabiliteits onderzoek
Deelnemers krijgen e*e*n intraveneuze dosis van 300 mg INH en drie
gei*nhaleerde doses INH toegediend met behulp van een e-Flow vernevelaar in
oplopende dosering (200 mg, 600 mg en 1200 mg) met ten minste 48 uur tussen de
doses en maximaal 7 dagen. Voor elke INH-toediening wordt een perifeer infuus
ingebracht en voor en na elke toediening worden serummonsters verzameld voor
farmacokinetische analyse (6 na IV-toediening en 12 na elke
inhalatietoediening). Om de lokale verdraagbaarheid te onderzoeken, zullen
longfunctietesten worden uitgevoerd voor en tweemaal na inhalatie van INH en
zal het optreden van bijwerkingen worden gescoord. Na elke inhalatiedosis zal
het onderzoeksteam beslissen over escalatie naar de volgende dosisstap, waarbij
een daling van het geforceerde expiratoire volume in de eerste seconde (FEV1)
van >15% als kritiek wordt beschouwd en alle gerapporteerde bijwerkingen zullen
worden gee*valueerd.

Alle deelnemers krijgen in volgorde e>e>n intraveneuze dosis van 300 mg INH en drie gei>nhaleerde doses INH toegediend met behulp van een e-Flow vernevelaar in oplopende dosering (200 mg, 600 mg en 1200 mg).

Patiënten met DS-TB krijgen INH als onderdeel van de gebruikelijke zorg en dit
wordt tijdens de onderzoeksperiode tijdelijk vervangen door levofloxacine om de
interventie niet te verstoren (dit geldt niet voor andere vormen van TB). Van
INH-resistente TB (Hr-TB) is bekend dat deze vervanging geen invloed heeft op
de effectiviteit van de behandeling of de duur ervan. Voor en na de start van
levofloxacine zal een elektrocardiogram worden gemaakt vanwege het mogelijke
risico op Qtc-verlenging.
Er is geen voordeel verbonden aan deelname aan het onderzoek. Deelname aan het
onderzoek kost extra tijd en de metingen zoals spirometrie en het afnemen van
bloedmonsters kunnen enige overlast geven. Deelnemers kunnen ook nadelige
effecten ervaren van isoniazide-inhalaties of de levofloxacine-tabletten. Vaak
voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld bij toediening van antibiotica via
verneveling zijn piepende ademhaling, hemoptoe en dyspneu.