Introductie van de Maastro applicator voor inwendige bestraling (endoluminale boost) van endeldarmkanker (rectumcarcinoom): een pilot studie

Een radiotherapie boost voor of na neoadjuvante (chemo)radiotherapie vergroot
de kans op een complete respons (CR) en daarmee de kans op een orgaansparende
behandeling. De boost kan gegeven worden met uitwendige bestraling (EBRT) of
met een endoluminale techniek. Voordelen van endoluminale technieken, zoals
high dose rate (HDR) brachytherapie en contact X-ray radiotherapie (CXRT), zijn
dat het hiermee mogelijk is om een meer selectieve / gelokaliseerde boost te
geven dan bij EBRT. In de recent gepubliceerde internationale gerandomiseerde
fase III OPERA trial was de kans op een CR en daarmee orgaansparende
behandeling significant hoger na CXRT dan na een EBRT boost (orgaansparende
behandeling na 3 jaar 81 vs 60%).
Op dit moment kan endoluminale techniek nog niet op grote schaal uitgevoerd
worden vanwege de hoge kosten en lage beschikbaarheid van CXRT apparatuur en in
het geval van bestaande HDR brachytherapie applicatoren de relatief ongunstige
dosisprofielen en complexe behandelprocedures. Daarom hebben we een nieuwe
applicator ontwikkeld, zonder de nadelen van de reeds beschikbare applicatoren:
de Maastro applicator. Deze applicator heeft een vergelijkbaar dosisprofiel met
dat van een CXRT applicator, maar heeft daarnaast nog enkele extra voordelen:
het kan gebruikt worden met standaard apparatuur die in de meeste radiotherapie
centra al aanwezig is, zoals een HDR afterloader. Hierdoor is het apparaat
makkelijker te gebruiken en is het goedkoper. Dit kan ervoor zorgen dat de
endoluminale techniek wereldwijd geïntroduceerd gaat worden, Daarnaast heeft de
Maastro applicator een schuin oppervlak in tegenstelling tot het rechte
oppervlak van een CXRT applicator, waarmee sommige tumoren beter bereikt kunnen
worden. Ook is door het design geïndividualiseerde behandeling mogelijk met de
Maastro applicator. Vergeleken met de reeds bestaande HDR applicatoren heeft de
Maastro applicator een gunstiger dosis diepte profiel en een minder complexe
behandelprocedure.

Bevestigen dat het geven van een endoluminale boost met behulp van de Maastro
applicator mogelijk is en dat we hiermee de kans op functionele orgaansparende
behandeling van het rectum bij patienten met rectumcarcinoom kunnen verhogen.

Een single-arm prospectieve interventionele pilot studie met 10 patiënten met
"klinische toepasbaarheid en veiligheid" controles en voortijdige
"stop/onderbreking" regels. Tussentijdse anaylse mbt klinische toepasbaarheid
en veiligheid gebeurt na 3 en 6 patiënten. De behandeling wordt uitgevoerd in
Maastro, in samenwerking met het MUMC+.

De studiebehandeling is vergelijkbaar met de studiebehandeling in arm B van de OPERA trial, behalve dat de boost gegeven wordt met de Maastro applicator in plaats van een CXRT apparaat. Net zoals in de OPERA trial wordt er gestratificeerd voor tumorgrootte. Omdat de diameter van het behandelveld van de grootste Maastro applicator (er zijn 2 maten) ongeveer 2,5 cm is, wordt er gestratificeerd voor <2,5 cm versus >= 2,5 cm (in tegenstelling tot de OPERA studie, waarbij gestratificeerd werd voor < 3,0 cm vs >= 3,0 cm). De endoluminale boost bestaat uit 3 fracties met een dosis equivalent tot 30 Gy per fractie, voorgeschreven op de oppervlakte van de applicator. De 3 boost fracties worden gegeven in 4 weken tijd (week 1-2-4). Patiënten met een tumorgrootte < 2,5 cm krijgen eerst een endoluminale HDR contactboost gevolgd door concurrent chemoradiatie (25 x 1,8 Gy gecombineerd met capecitabine 825 mg/m2 bd op radiotherapie dagen). Patiënten met een tumorgrootte >= 2,5 cm krijgen eerst concurrent chemoradiatie, zodat de tumor eerst kan slinken en krijgen daarna de endoluminale HDR contact boost.

De standaard behandeling voor patiënten met een cT2-3abN0 rectumcarcinoom is
TME-chirurgie zonder voorbehandeling en voor patiënten met een cT2-3abN1
rectumcarcinoom een kort schema radiotherapie (5x5Gy) gevolg door TME-chirugie.
Als alternatief kan, indien een patiënt een kans op orgaansparende behandeling
wenst, gekozen worden voor chemoradiatie. Patiënten die aan deze studie
deelnemen zullen een endoluminale bestralingsboost in 3 fracties krijgen in
combinatie met chemoradiatie. We verwachten dat met deze experimentele
behandeling de kans op het voorkomen van een operatie en de daarbij behorende
toxiciteit zoals in de OPERA studie tot 80% is. Als de experimentele
behandeling niet resulteert in een complete respons of in onacceptabele rectale
toxiciteit die niet reageert op conservatieve behandeling, kunnen patiënten nog
steeds de standaard TME-operatie ondergaan.

We verwachten dat het toxiciteitsprofiel van brachytherapie met behulp van de
Maastro applicator vergelijkbaar is met de gerapporteerde toxiciteit bij CXRT
bestraling. We verwachten dus tot 15% reversibele G2 rectale bloeding (matige
symptomen; medische interventie of minimale cauterisatie geïndiceerd) en 2,9%
G3 rectale bloeding (transfusie, radiologische, endoscopische of electieve
operatieve interventie geïndiceerd). In het algemeen kunnen G2 en G3 toxiciteit
adequaat worden behandeld. In de minderheid van de gevallen zullen er klachten
blijven bestaan. Chemoradiatie kan gepaard gaan met morbiditeit. Potentiële
bijwerkingen van bestraling op het bekken zijn: proctitis, cystitis en diarree.
De meest frequente bijwerkingen van capecitabine zijn: hand-voet syndroom,
asymptomatische hyperbilirubinemie, diarree, misselijkheid/braken (geen
anti-emetica profylaxe nodig), buikpijn, stomatitis, anorexia en
beenmergsuppressie.

Deze behandelstrategie is ook gebruikt in de OPERA trial. Daar was het risico
op G2 toxiciteit 37%. Het risico op G3 toxiciteit was 5%. Geen G4-5 toxiciteit
was gezien in de OPERA trial.