Inzicht krijgen in de blootstellingseffect relatie van behandeling met Elexacaftor/Tezacaftor /Ivacaftor bij mensen met cystische fibrose.

Op 1 januari 2022 is het gebruik van Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI)
vergoed in Nederland voor volwassenen met cystic fibrosis (CF) en minstens één
kopie van de F508del-mutatie. De behandeling omvat het innemen van 2 tabletten
ETI 's ochtends en 1 tablet ivacaftor 's avonds. ETI is een combinatie van twee
correctoren, Elexacaftor en Tezacaftor, en één potentiator, Ivacaftor.

De behandeling met ETI heeft een indrukwekkend klinisch effect laten zien.
Desondanks is er, ondanks de effectiviteit op groepsniveau, een hoge mate van
variabiliteit in de respons op de behandeling bij individuen met dezelfde
mutatie in het Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) gen,
zelfs met gestandaardiseerde doseringen. In de dagelijkse praktijk zijn er meer
bijwerkingen waargenomen dan verwacht op basis van registratiestudies.
Bijwerkingen zoals verhoogde transaminasen, bilirubine, creatinekinase,
huiduitslag en mentale problemen zijn waargenomen bij mensen met CF die
behandeld worden met ETI.

Er is momenteel beperkte informatie beschikbaar over hoe blootstelling aan
CFTR-modulatoren het klinische effect van deze medicijnen beïnvloedt, en de
relatie tussen blootstelling en (bij)werkingen is nog steeds niet duidelijk. Om
ons begrip van deze relatie te verbeteren, zullen we de dalspiegels van ETI
vergelijken bij 10 mensen met CF die het hoogste klinische effect vertonen, met
die van 10 mensen met CF die het laagste klinische effect vertonen.

Zweetchloride zal worden gebruikt als klinisch eindpunt omdat zweetchloride
kan dienen als een substituut-biomarker voor CFTR-functie, aangezien de
hoeveelheid ervan de activatie van het CFTR-eiwit aangeeft. Hoewel de
reproduceerbaarheid van de zweettest matig is, heeft het als voordeel dat het
onafhankelijk is van de ernst van de CF-ziekte, aangezien zweetklieren niet
lijken te worden beïnvloed door de voortgang van CF. In deze studie
hypothetiseren we dat mensen met CF die een grotere daling hebben in absolute
zweetchloride niveau ook een hogere concentratie ETI in hun bloed hebben
vergeleken met degenen met minder daling in hun absolute zweetchloride niveau.

Primaire doelstelling: Het vergelijken van de blootstelling aan ETI in een
groep mensen met cystic fibrosis die de grootste afname in zweetchloride
vertonen en de kleinste afname in zweetchloride.

Dit onderzoek is een single-centre studie waarin 20 pwCF zullen worden
opgenomen. De 10 patiënten met de hoogste absolute afname in zweetchloride en
de 10 patiënten met de laagste absolute afname in zweetchloride, die momenteel
worden behandeld met ETI, zullen worden geselecteerd voor de studie. Daarna
zullen we hen vragen om deel te nemen aan het onderzoek. Geïnteresseerde
patiënten zullen worden doorverwezen naar de hoofdonderzoeker, die hen zal
informeren over het onderzoek en om hun toestemming zal vragen. Alle deelnemers
zullen een informatieve brief en een toestemmingsformulier ontvangen en krijgen
minstens 2 dagen de tijd om te beslissen over hun deelname. Als de patiënten
instemmen om deel te nemen, wordt een afspraak gemaakt voor het afnemen van een
bloedmonster. Indien mogelijk zullen we hun onderzoeksbezoek combineren met hun
reguliere afspraak op de polikliniek.

Eenmaal een veneuze punctie voor het afnemen van 5 ml bloed.

De geïncludeerde pwCF zullen het ziekenhuis één keer bezoeken. Een bloedmonster
wordt verzameld vóór hun dagelijkse dosis ETI door middel van een venapunctie.
Wij beschouwen de studie niet als hoogrisico, aangezien de patiënten met cystic
fibrosis die deelnemen aan de studie zullen doorgaan met hun bestaande
ETI-behandeling, die is goedgekeurd door zowel de FDA als de EMA, en al
dagelijks door de patiënten wordt gebruikt. De dosis die in de studie wordt
gebruikt, zal dezelfde zijn als de standaarddosis. De enige interventie is dat
gedurende de studie één bloedmonster wordt afgenomen door middel van
venapunctie en deelnemers wordt gevraagd hun ochtenddosis ETI na de venapunctie
in het ziekenhuis in te nemen. Hun bezoeken worden daarom gepland in de
ochtend.