Een fase 2, gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde studie om de werkzaamheid en veiligheid van Ampligen® te evalueren in vergelijking met controlegroep / geen behandeling na FOLFIRINOX bij proefpersonen met lokaal gevorderd pancreasadenocarcinoom

Pancreaskanker wordt in verband gebracht met een totale vijfjaarsoverleving van
5% en draagt **dus aanzienlijk bij aan kankergerelateerde sterfte. Een recent
artikel voorspelde dat alvleesklierkanker vóór 2030 de tweede belangrijkste
oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfgevallen zal zijn (Ansari, et. al.
2015). Momenteel is een operatie de enige potentieel curatieve optie, maar
slechts ongeveer 15% van de patiënten komt in aanmerking bij de eerste
diagnose, aangezien de meeste pancreaskankers in een vergevorderd stadium van
de ziekte worden ontdekt. Ongeveer 20% van de patiënten wordt gediagnosticeerd
met lokaal gevorderde alvleesklierkanker en de resterende 30-50% heeft
gemetastaseerde ziekte (Oettle, 2014). Het is duidelijk dat nieuwe
behandelingsopties hard nodig zijn voor deze verwoestende maligniteit.
Een van deze nieuwe therapeutische opties is immunotherapie, waarvan is
aangetoond dat het een veelbelovende behandelingsstrategie is. Essentieel in
deze therapeutische strategie is het stimuleren van het immuunsysteem van de
patiënt door de tumor-antigeenspecifieke T-celtolerantie die door hun tumor
wordt veroorzaakt, om te keren. Toll-like receptor (TLR)-agonisten zoals
Ampligen® (rintatolimod) worden momenteel onderzocht als adjuvans in klinische
onderzoeken naar kankerimmunotherapie vanwege hun vermogen om immuuncellen te
activeren en selectief ontstekingen te bevorderen. Diepgaande analyse van de
immuunparameters bij patiënten met alvleesklierkanker levert nieuwe inzichten
op in het samenspel van deze immuunmechanismen en overleving en biedt een
basis/motivatie voor nieuwe (immuno)therapeutische benaderingen en
combinatietherapieën (Vaz, et. al. 2014).
De TLR3-receptor is het primaire natuurlijke gevaarsignaal voor kanker en
virale infectie. Het is sterk geconserveerd bij zoogdieren en
dienovereenkomstig heeft Ampligen® zijn brede spectrum van zowel antitumor- als
antivirale activiteit aangetoond bij veel diersoorten (Strayer, et. al. 2014).
De antikankeractiviteiten met een breed spectrum omvatten volledige reacties in
klinische onderzoeken bij mensen als een enkelvoudig middel bij
niercelcarcinoom, melanoom en longkanker (NSCLC).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518627-29-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

HOOFDDOEL
• Om de werkzaamheid van Ampligen® te vergelijken met de controlegroep / geen
behandeling na FOLFIRINOX bij proefpersonen met lokaal gevorderd
pancreasadenocarcinoom.

SECUNDAIRE DOELSTELLING
• Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van Ampligen® na FOLFIRINOX
bij proefpersonen met lokaal gevorderd pancreasadenocarcinoom.

VERKENNENDE DOELSTELLINGEN
• Onderzoek naar de Systemic Immune-Inflammation Index (SII) als potentiële
biomarker voor algehele overleving.
• Associaties onderzoeken tussen de door de patiënt gerapporteerde symptomen,
het functioneren en de algemene gezondheidsstatus/kwaliteit van leven (QoL) met
behulp van de EORTC QLQ-C30-vragenlijst, evenals de huidige gezondheidsstatus
en de EQ-5D-index die wordt gebruikt bij de economische evaluatie van de
gezondheidszorg met behulp van de EQ -5D-5L vragenlijst.
• Evaluatie van het lymfocytenprofiel door middel van flowcytometrie bij
patiënten met alvleesklierkanker.
• Om de niveaus van tumormarker CA19-9 te evalueren bij patiënten met
pancreaskanker.
• Om de samenstelling van immuuncellen te onderzoeken, waaronder de diversiteit
van B-cellen en T-celreceptoren, bloedbiomarkers, waaronder circulerend
tumor-DNA en antilichamen tegen immunogenen uit de kindertijd, en T-celreacties
op bekende antigenen uit de kindertijd, zoals BMR, die farmacodynamische
eigenschappen kunnen voorspellen en/of kunnen werken. indicatoren van de
farmacologische activiteit van Ampligen®.

Dit is een fase 2 (proof of concept) gerandomiseerde, open-label,
gecontroleerde, parallelle-armstudie om de veiligheid en werkzaamheid van
Ampligen® te vergelijken met de controlegroep / geen behandeling voor
proefpersonen met lokaal gevorderd pancreascarcinoom die onlangs de behandeling
met het FOLFIRINOX-chemotherapieregime hebben afgerond* .
*Opmerking: Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moeten
proefpersonen vier (4) tot zes (6) weken voorafgaand aan de screening ten
minste 4 maanden behandeling met FOLFIRINOX hebben voltooid als onderdeel van
de standaard eerstelijnszorg en geen bewijs van ziekteprogressie hebben getoond
op CT-scans, röntgenfoto's of MRI sinds de laatste behandeling.
Er zullen twee parallelle armen zijn en ongeveer 90 in aanmerking komende
proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar Ampligen® of controle/geen
behandelingsgroep met een 2:1 toewijzing.

Bedieningsarm
De parallelle controle-arm wordt gevolgd / geen behandeling tot bewijs van
ziekteprogressie. In het geval van ziekteprogressie volgens RECIST v.1.1,
kunnen proefpersonen in beide armen elke standaardbehandelingsoptie krijgen
zoals bepaald door de onderzoeker.
De proefpersonen zullen in dit onderzoek worden gevolgd voor OS tot de dood of
182 weken, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Ampligen®-arm
In deze arm zal Ampligen® worden toegediend via tweemaal per week intraveneuze
(IV) infusies (bijv. schema maandag/donderdag of dinsdag/vrijdag**) en
proefpersonen zullen worden gecontroleerd op ziekteprogressie terwijl ze de
Ampligen®-infusies krijgen.
**Opmerking: schema's kunnen worden gewijzigd tijdens een vakantie/vakantieweek
om de incidentie van gemiste doses te verminderen. Het oorspronkelijke schema
moet de volgende week worden hervat. Er moet ten minste 48 uur tussen de doses
worden aangehouden. Infusies moeten worden gespreid met minimaal twee en
maximaal drie dagen tussen infusiedagen.
Proefpersonen zullen tweemaal per week Ampligen®-behandelingen blijven
ontvangen gedurende de duur van het onderzoek tot ziekteprogressie of volgens
RECIST v1.1. overlijden, of Ampligen® wordt stopgezet vanwege een
veiligheidsprobleem of het belang van de proefpersoon. In het geval van
progressie van de ziekte volgens RECIST v1.1., zal Ampligen® worden stopgezet.
In het geval van ziekteprogressie volgens RECIST v.1.1, kunnen proefpersonen in
beide armen elke standaardbehandelingsoptie krijgen zoals bepaald door de
onderzoeker.
Als Ampligen® om welke reden dan ook wordt stopgezet, zullen proefpersonen in
deze studie voor OS worden gevolgd tot de dood of 182 weken, afhankelijk van
wat zich het eerst voordoet.

Zie studieopzet.

BEOORDELING VAN RISICO'S / VOORDELEN
Ampligen® mist de krachtige toxiciteit die wordt gezien bij de meeste
chemotherapeutische geneesmiddelen tegen kanker. In placebogecontroleerde
klinische fase II/III-onderzoeken met hetzelfde Ampligen®-doseringsschema bij
patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) was de incidentie van
ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) in de placebo-arm hetzelfde als in de
Ampligen®-arm. Er zijn geen aanwijzingen voor cumulatieve toxiciteiten.
Deze patiëntengroep heeft een beperkte levensverwachting, ondanks de belasting
van de patiënt in de vorm van tijdsinvestering en bloedonderzoek, zijn wij van
mening dat het vinden van een mogelijke nieuwe behandeling voor deze
patiëntengroep deze belasting rechtvaardigt.
Verder is de opzet van het onderzoek zodanig dat haalbaarheid en veiligheid van
groot belang zijn bij de uitvoering van het onderzoek. Hierdoor worden de
mogelijke bijwerkingen en het veiligheidsrisico tot een minimum beperkt.
Bovendien zijn de in- en exclusiecriteria dienovereenkomstig ontworpen.

Anafylaxie/allergische reactie
Ampligen® is gecontra-indiceerd voor patiënten die mogelijk ernstige
allergische reacties hebben op een van de bestanddelen van de formulering.
Toediening van Ampligen® kan leiden tot overgevoeligheidsreacties, waaronder
anafylaxie. Ampligen® bevat sporen van eiwit, en hoewel slechts één mogelijke
reactie van het "anafylactische type" is opgemerkt bij meer dan 800 patiënten
die met het medicijn zijn behandeld, bestaat de mogelijkheid van allergische
reacties, waaronder anafylaxie. Milde huiduitslag is bij verschillende
patiënten gemeld, hoewel de relatie met Ampligen® niet duidelijk is. Anafylaxie
is een ernstige, acute allergische reactie die onmiddellijke medische hulp
vereist. Patiënten zullen dus nauwlettend worden gevolgd na toediening en er
zullen protocollen zijn om te behandelen als een dergelijke reactie optreedt.

Hepatotoxiciteit
Een niet-rintatolimod, maar chemisch verwant dubbelstrengs RNA-materiaal, poly
I: poly C, heeft hepatotoxiciteit veroorzaakt. Met het oog op deze observaties
moeten patiënten die rintatolimod gebruiken zorgvuldig worden geobserveerd en
zullen LFT's tijdens het onderzoek worden gecontroleerd.

Coagulopathie
Coagulopathie, waaronder intravasculaire coagulatie, is waargenomen in een
niet-rintatolimod, maar chemisch verwant dubbelstrengs RNA-materiaal, poly I :
poly C. Gezien deze waarnemingen moeten patiënten die rintatolimod gebruiken
zorgvuldig worden geobserveerd en de protrombinetijd (PT) en geactiveerde
partiële tromboplastinetijd (APTT) en Internationale Genormaliseerde Ratio
(INR) zal tijdens het onderzoek worden gevolgd.

Auto-immuunziekten
Aangezien rintatolimod een inductor van interferonen is, bestaat de
theoretische mogelijkheid dat het auto-immuunziekte zou kunnen induceren of
versterken. De volgende auto-immuunziekten zijn in verband gebracht met de
verschillende interferonen of poly I: poly C, een andere interferon-inductor
met een vergelijkbare structuur als rintatolimod: trombocytopenie (laag aantal
bloedplaatjes), psoriasis (huidaandoening), reumatoïde artritis
(gewrichtsaandoening), hyperthyreoïdie (verhoogd metabolisme), hypothyreoïdie
(verminderd metabolisme), vasculitis en fenomeen van Raynaud (aandoeningen van
bloedvaten), rabdomyolyse en myositis (spieraandoeningen), nefritis
(nieraandoeningen), systemische lupus erythematosus en sarcoïdose (aandoeningen
waarbij bijna elk lichaamsorgaan of weefsel), hepatitis (leveraandoening),
hemolytische anemie (aandoening van de rode bloedcellen) en diabetes (verhoogde
bloedsuikerspiegel).

Infusiegerelateerde reacties
Milde en matige reacties zullen vaker worden gecontroleerd en in ernstige en
levensbedreigende situaties zal de behandeling worden stopgezet en op passende
wijze worden behandeld met corticosteroïden en epinefrine. Specifieke tekenen
en symptomen die tijdens toediening worden waargenomen, worden geregistreerd,
inclusief timing en duur.

Zwangerschap/Lactatie
Voorlopige gegevens suggereren dat rintatolimod een embryotoxisch effect kan
hebben bij konijnen en ratten bij doses die lager zijn dan de verwachte
therapeutische doses. Bij konijnen waren er dosisafhankelijke embryotoxische
effecten, terwijl bij ratten het lichaamsgewicht van de foetus afnam. Er zijn
geen onderzoeken gedaan naar de effecten van rintatolimod op zwangere of
zogende vrouwen; behandeling van deze personen dient daarom niet te worden
overwogen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve
zwangerschapstest hebben voordat ze worden ingeschreven. Zowel mannelijke als
vrouwelijke patiënten en hun partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord
gaan met het gebruik van geschikte anticonceptiemethoden gedurende de hele duur
van het onderzoek (exclusief vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn en
mannen die gesteriliseerd zijn).

Hormonale substitutietherapie
Een CVS-patiënt die hormonale oestradiolsubstitutie kreeg, ervoer een trombose
van de vena cava superior (SVC) op de plaats van een geïmplanteerde
mediport-katheter.

Onbekende risico's
Onderzoek brengt inherent de mogelijkheid met zich mee van risico's die
onbekend zijn of die op basis van de huidige informatie niet kunnen worden
voorzien.

Voordelen
Verwachte voordelen voor proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, zijn
onder meer een toename van de totale overlevingstijd en een verbetering van de
kwaliteit van leven.