Vervolgstudie Groninger Antitrombinestudie

Antitrombinedeficiëntie is een zeldzame, autosomal dominante stollingsziekte.
De prevalentie van heterozygote antitrombinedeficiëntie wordt op ongeveer 1 op
500 à 1 op 5.000 geschat. De diagnose wordt vaak gesteld als patiënten zich
vroeg in het leven met een of meerdere tot dan toe onverklaarde veneuze
trombo-embolieën (VTE) presenteren. De jaarlijkse incidentie van een
VTE-recidief bij antitrombinedeficiëntie is 10% [1] en voor
antitrombinedeficiënte familieleden 1,94% [2].

Antitrombinedeficiëntie kan in verschillende typen onderverdeeld worden. In
type 1 is er spake van een afwezigheid van circulerende antitrombine-eiwitten
en type 2 kenmerkt zich door een functionele stoornis van het getranslateerde
antitrombine-eiwit. Het tweede type wordt verder onderverdeeld op grond van de
specifieke positie van de variant in 2RE (reactive site), 2HBS (heparin binding
site) en 2PE (pleiotrofische effecten). De onderverdelingen zijn van klinisch
belang omdat de risico*s op een VTE per (sub)type verschilt. [3]

Het antitrombine-eiwit wordt gecodeerd door het SERPINC1-gen. Er zijn in de
literatuur meer dan 250 verschillende, voornamelijk heterozygote varianten in
dit gen beschreven, aangezien homozygote in utero lethaal zijn
[http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/;
https://www.imperial.ac.uk/immunology-inflammation/research/haematology/haemosta
sis-and-thrombosis/database/]. [3] De mate van protromboticiteit van elke
variant is grotendeels nog onbekend. Het verband tussen genotype en fenotype
wordt vrijwel alleen door antigeen- en activiteitsmetingen ondersteund, niet
door cohortonderzoeken of functionele studies. Predictieprogramma*s zijn niet
consistent in het voorspellen van de klinische consequenties van varianten. Het
is daarom vooralsnog lastig om de exacte risico*s van elke variant te bepalen.

In de GRAS-studie die liep van 2013 tot 2015, en waar deze studie een vervolg
op is, werd bij 81 personen van in totaal vijftien in het UMCG bekende families
DNA-onderzoek verricht. [4] Bij drie families kon met de DNA-technieken van
destijds geen variant aangetoond worden, ook al was er op grond van
antitrombineantigeenspiegels en -activiteitsmetingen een sterke verdenking op
een SERPINC1-variant. Bij alle drie families ging het om type 1. Het overgrote
deel van de varianten die leiden tot type 1 zijn puntvarianten en kleinere en
grotere inserties en deleties. Recent onderzoek naar antitrombinedeficiëntie en
andere ziektebeelden doet vermoeden dat onder andere (diep-)intronische
varianten een mogelijke oorzaak kunnen zijn. [7-11]

Sinds het afronden van de GRAS-studie zijn er nieuwe DNA-onderzoekstechnieken
beschikbaar, in het bijzonder whole-exome sequencing (WES) en whole-genome
sequencing (WGS). Met name WGS biedt de mogelijkheid om relevante delen van het
DNA op varianten te onderzoeken die met de technieken van 2013-2015 niet gedekt
werden. [5, 6]

Referenties
1. Brouwer, J. L., Lijfering, W. M., Ten Kate, M. K., Kluin-Nelemans, H. C.,
Veeger, N. J., & van der Meer, J. (2009). High long-term absolute risk of
recurrent venous thromboembolism in patients with hereditary deficiencies of
protein S, protein C or antithrombin. Thrombosis and haemostasis, 101(1), 93-99.
2. Brouwer, J. L., Veeger, N. J., Kluin-Nelemans, H. C., & van der Meer, J.
(2006). The pathogenesis of venous thromboembolism: evidence for multiple
interrelated causes. Annals of internal medicine, 145(11), 807-815.
https://doi.org/10.7326/0003-4819-145-11-200612050-00005
3. Luxembourg, B., Delev, D., Geisen, C., Spannagl, M., Krause, M., Miesbach,
W., Heller, C., Bergmann, F., Schmeink, U., Grossmann, R., Lindhoff-Last, E.,
Seifried, E., Oldenburg, J., & Pavlova, A. (2011). Molecular basis of
antithrombin deficiency. Thrombosis and haemostasis, 105(4), 635-646.
https://doi.org/10.1160/TH10-08-0538
4. Mulder, R., Croles, F. N., Mulder, A. B., Huntington, J. A., Meijer, K., &
Lukens, M. V. (2017). SERPINC1 gene mutations in antithrombin deficiency.
British journal of haematology, 178(2), 279-285.
https://doi.org/10.1111/bjh.14658
5. de la Morena-Barrio, B., Stephens, J., de la Morena-Barrio, M. E.,
Stefanucci, L., Padilla, J., Miñano, A., Gleadall, N., García, J. L., López-
Fernández, M. F., Morange, P. E., Puurunen, M., Undas, A., Vidal, F., Raymond,
F. L., Vicente, V., Ouwehand, W. H., Corral, J., Sanchis-Juan, A., & NIHR
BioResource (2022). Long-Read Sequencing Identifies the First Retrotransposon
Insertion and Resolves Structural Variants Causing Antithrombin Deficiency.
Thrombosis and haemostasis, 122(8), 1369-1378.
https://doi.org/10.1055/s-0042-1749345
6. de la Morena-Barrio, M. E., Suchon, P., Jacobsen, E. M., Iversen, N.,
Miñano, A., de la Morena-Barrio, B., Bravo-Pérez, C., Padilla, J., Cifuentes,
R., Asenjo, S., Deleuze, J. F., Trégouët, D. A., Lozano, M. L., Vicente, V.,
Sandset, P. M., Morange, P. E., & Corral, J. (2022). Two SERPINC1 variants
affecting N-glycosylation of Asn224 cause severe thrombophilia not detected by
functional assays. Blood, 140(2), 140-151.
https://doi.org/10.1182/blood.2021014708
7. Wójcik, M., de la Morena-Barrio, M. E., Michalik, J., Wypasek, E., Kopytek,
M., Corral, J., & Undas, A. (2019). A series of 10 Polish patients with
thromboembolic events and antithrombin deficiency: two new c.1154-1 G>C and
c.1219-534 A>G SERPINC1 gene splicing mutations. Blood coagulation &
fibrinolysis : an international journal in haemostasis and thrombosis, 30(5),
193-198. https://doi.org/10.1097/MBC.0000000000000816
8. de la Morena-Barrio, M. E., López-Gálvez, R., Martínez-Martínez, I., Asenjo,
S., Sevivas, T. S., López, M. F., Wypasek, E., Entrena, L., Vicente, V., &
Corral, J. (2017). Defects of splicing in antithrombin deficiency. Research and
practice in thrombosis and haemostasis, 1(2), 216-222.
https://doi.org/10.1002/rth2.12025
9. Vatsiou, S., Zamanakou, M., Loules, G., Psarros, F., Parsopoulou, F., Csuka,
D., Valerieva, A., Staevska, M., Porebski, G., Obtulowicz, K., Magerl, M.,
Maurer, M., Speletas, M., Farkas, H., & Germenis, A. E. (2020). A novel deep
intronic SERPING1 variant as a cause of hereditary angioedema due to
C1-inhibitor deficiency. Allergology international : official journal of the
Japanese Society of Allergology, 69(3), 443-449.
https://doi.org/10.1016/j.alit.2019.12.009
10. Vaz-Drago, R., Custódio, N., & Carmo-Fonseca, M. (2017). Deep intronic
mutations and human disease. Human genetics, 136(9), 1093-1111.
https://doi.org/10.1007/s00439-017-1809-4
11. Catania, A., Ardissone, A., Verrigni, D., Legati, A., Reyes, A., Lamantea,
E., Diodato, D., Tonduti, D., Imperatore, V., Pinto, A. M., Moroni, I.,
Bertini, E., Robinson, A., Carrozzo, R., Zeviani, M., & Ghezzi, D. (2018).
Compound heterozygous missense and deep intronic variants in NDUFAF6 unraveled
by exome sequencing and mRNA analysis. Journal of human genetics, 63(5), 563-
568. https://doi.org/10.1038/s10038-018-0423-1

Het doel van dit onderzoek is om een pathogene of waarschijnlijk pathogene
variant bij de onopgeloste families met antitrombinedeficiëntie identificeren.

Het betreft een genetische mutatie-identificatiestudie o.b.v. een familiecohort

Minimaal risico en minimale belasting voor de deelnemers: alleen een
venapunctie.