Computationele psychiatrie naar de klinische praktijk: Patiëntstratificatie voor effectieve toediening van intranasaal s-ketamine bij therapieresistente depressie"

Depressie is een van de meest voorkomende psychiatrische stoornissen wereldwijd
(ongeveer 5% van de volwassenen). Het is wereldwijd een belangrijke oorzaak van
arbeidsongeschiktheid en draagt aanzienlijk bij aan de wereldwijde ziektelast.
Ondanks verschillende psychologische en farmacologische behandelingen blijft
ongeveer 25% van de depressieve patiënten klinisch symptomatisch, zelfs na
verschillende conventionele behandelstappen, wat van moeilijke behandelbare
depressie (TRD) een uiterst belemmerende aandoening maakt met veel kosten tot
gevolg. Het vinden van de juiste behandeling is vaak een langdurige en
pijnlijke zoektocht van trial-and-error. We hebben dus dringend behoefte aan
effectievere en efficiëntere behandelregimes. Begrijpen waarom sommige mensen
reageren op een bepaalde behandeling en anderen niet, is een sleutelstap in de
weg naar effectievere en efficiëntere behandelregimes.

Bovendien geeft de conceptualisatie van een depressieve toestand als een
toestand van verstoorde waardegebaseerde besluitvorming in bijbehorende neural
circuites ons een goed uitgangspunt om de werking van effectieve behandelingen
te gaan snappen. Dat beidt weer mogelijkheden om variabiliteit in
behandelingsresultaten te duiden.

Esketamine was het eerste nieuwe medicijn dat in tientallen jaren werd
goedgekeurd voor de behandeling van TRD in 2021. Deze behandeling heeft een
geschatte response van ongeveer 50% na vier weken bij patiënten met TRD, wat
deze behandeling waardevol maakt voor deze patiëntengroep en nog veel ruimte
voor verbetering laat. Esketamine heeft een innovatieve, maar nog steeds maar
gedeeltelijk begrepen werking in termen van neurotransmissie (voornamelijk via
downstream-effecten van NMDA-receptoren in plaats van monoaminerge
heropnameremming) en tijdschaal (in termen van uren in plaats van weken) in
vergelijking met conventionele antidepressiva. Er is dus behoefte aan een beter
begrip van de werking van esketamine en de relatie ervan tot variabiliteit in
behandelingsresultaten.

Daarom zullen we in dit voorstel beoordelen hoe prestaties op taken die
samenhangen waardegebaseerde besluitvorming en de bijbehorende neurale
activiteit, verschillen tussen patiënten met TRD die reageren op esketamine en
degenen die niet reageren op esketamine.

Om dit te doen, zullen we TRD-patiënten uitnodigen voor twee neuroimaging
sessies respectievelijk vóór en na 4-6 weken van hun behandeling. Dit laatste
punt is gekozen omdat dit het moment is in de klinische praktijk waarop de
eerste keuze voor verlenging van de behandeling wordt gemaakt (dus wanneer het
eerste onderscheid tussen responders en non-responders wordt gemaakt).

Primaire doelstelling:
(1) Beoordelen van baselineverschillen (dat wil zeggen, vóór behandeling)
tussen esketamine-responders en non-responders op belangrijke elementen van
waardegebaseerde besluitvorming (inclusief gevoeligheid voor beloningen en
straffen, neigingen tot benaderen en vermijden, motivatie en
inspanningsinvesteringen) en gerelateerde neurale paden (inclusief de
activatie/connectiviteit van de habenula, raphe nucleus, ventral tegmental
area, (ventrale) striatum, anterior cingulate cortex, insula, ventromediale
prefrontale cortex en hippocampus/amygdala).
Secundaire doelstellingen:
(2) Verschillen in neurogedragsveranderingen vaststellen tussen responders en
non-responders van voor naar na de behandeling.
(3) Bijdragen aan de neurobiologische validatie van klinische verandering door
klinische verandering te relateren aan veranderingen in belangrijke knooppunten
van habenula-gerelateerde monoaminerge paden van voor naar na de behandeling.
(4) Bijdragen aan de neurobiologische validatie van klinische
voorspellers/risicofactoren door deze te relateren aan belangrijke knooppunten
van habenula-gerelateerde monoaminerge paden.

Observationeel, prospectief, longitudinaal cohortonderzoek.

Deelnemers zullen twee keer moeten langskomen bij de MRI-laboratoria voor
neurocognitieve metingen en zullen ook meerdere vragenlijsten moeten invullen.
De neurocognitieve metingen omvatten feedback over prestaties die frustrerend
of ongemakkelijk kunnen zijn (bijvoorbeeld, vermindering van punten of een
milde schok).

Alle andere procedures die de patiënten zullen ondergaan, zijn standaard
klinische praktijk en zouden zijn uitgevoerd ongeacht of patiënten deel zouden
nemen aan ons onderzoek.

Gezien de uitgebreide uitsluitingscriteria, het screeningsproces en de
constante monitoring van de proefpersonen verwachten we geen ernstige
bijwerkingen (S)AE voor MRI-metingen. MRI-metingen zelf vormen geen risico als
er passende voorzorgsmaatregelen worden genomen. Het geluid en de relatief
beperkte ruimte in de MRI-scanner kunnen echter ongemak veroorzaken bij sommige
proefpersonen.