Een prospectieve studie naar spiervezel contractiliteit in myositis.

Myositis is een auto-immuun ziekte van de spieren waaraan in Europa 100.000
mensen lijden. Patiënten hebben ernstige spierzwakte en pijn, wat hun
dagelijkse activiteiten (lopen, opstaan uit een stoel) en levenskwaliteit sterk
beïnvloedt. De helft van de patiënten ontwikkelt long- en hartproblemen als
gevolg van ontsteking in meerdere organen. Er is duidelijk behoefte aan betere,
patiëntgerichte therapieën, aangezien de huidige behandeling ontoereikend is,
bijwerkingen en werkverzuim veroorzaakt, en leidt tot regelmatig
ziekenhuisbezoek.

Een beter begrip van de oorzaak van spierzwakte is essentieel om
aangrijpingspunten te vinden voor behandeling om spierzwakte te voorkomen of in
een vroeg stadium te onderdrukken. Myositis-specifieke auto-antilichamen (MSA)
en andere auto-immuun mechanisme zoals het interferon- en complementsysteem
veroorzaken directe skeletspierschade. Op basis van eerste experimenten hebben
we verminderde spiervezelsamentrekking aangetoond bij myositispatiënten met
MSA. Op basis hiervan wordt een twee-staps-benadering voorgesteld om de invloed
van MSA op de spiervezelsamentrekking te bepalen.
1. Analyse van de functie van spiervezels uit biopten van patiënten met MSA en
de invloed van huidige behandelingen op de spiervezelfunctie.
2. Opzetten van een ex vivo model van spiervezelfunctie in muizen, wat een
unieke read-out oplevert voor myositis.

Het doel van het onderzoek is het bepalen van de betrokkenheid van
myositis-specifieke antilichamen (MSA) en het complementsysteem bij de
vermindering van contractiele kracht in spiervezels van patiënten met myositis,
de verbetering van de contractiele kracht in spiervezels na
immunotherapeutische behandeling en het ontwikkelen van een nieuw ex-vivo
contractiliteitsmodel voor spiervezels voor myositis-onderzoek.1) Hoe reageert
de spiervezel contractiliteit na reguliere immunosuppressieve behandeling? 2)
is de ernst van gestoorde spiervezel contractiliteit voor en na behandeling en
verandering over tijd gerelateerd aan klinische uitkomstmaten? 3) tot op welke
hoogte is vermindering van spiervezel contractiliteit geassocieerd met huidige
bekende klinische parameters zoals: serum, elektrofysiologie en beeldvorming
(echo, MRI)?

In het kader van een translationele benadering, willen wij tevens de effecten
van het serum (serum, IgG, gepurificeerde antilichamen) van myositis patiënten
op spiervezel contractiliteit van muizen onderzoeken. Wij hopen hiermee een
ex-vivo model voor toekomstig onderzoek naar oa. MSA's en spiervezelcontractie.

De specifieke doelen van dit onderzoek zijn:
1. het bepalen van de spiercontractiliteit en de verandering hiervan na
behandeling in volwassen myositis patiënten met en zonder myositis
geassocieerde antilichamen.
2. het correleren van spiervezel contractiliteit met klinische biomarkers:
serum, elektrofysiologisch en beeldvorming.
3. het verzamelen van bloed samples om het effect van serum, IgG en
antilichamen op spiervezel contractiliteit in muizen te onderzoeken.

Prospectieve cohort studie

Doel 1 en 2:
Na regulier bezoek (week 0) aan de polikliniek (of tijdens korte opname), waar
de patiënt zal worden gescreend, zullen de patiënten geïncludeerd worden na het
ondertekenen van een informed consent. Patienten zullen worden beoordeeld en
onderzocht tijdens dit bezoek en vervolgens zal er een behandeling met
immunosupressiva worden gestart volgens het standaard protocol. De patiënt zal
poliklinisch worden vervolgd en na ongeveer 10-15 weken na start met
behandeling zal er een poliklinische controle plaatsvinden op de polikliniek.
De onderzoeksprocedures op viste 1 en 2 zullen worden gecombineerd met de
hierboven genoemde regulier (poli)klinische bezoeken.

De belasting van de onderzoeken is hieronder uitgeschreven, specifiek per doel
van de studie, omdat een deel van de patiënten zal mee doen met gehele studie
(doel 1,2 en 3) en een deel enkel zal mee doen aan een deel van de studie (doel
3).

De belasting, gerelateerd aan doel 1 en 2 van de studie, bestaat uit:
week 0 (visite 1, baseline): ALDS vragenlijst zal worden ingevuld door de
patiënt, er zal aanvullende hoeveelheid bloed 25 cc worden afgenomen
(gecombineerd met reguliere venapunctie). Daarnaast zullen de volgende
onderzoeken plaatsvinden:
- verlenging van de MRI spier met 30 minuten
- Isometrische krachtmeting van de knie extensie.
- naald elektromyografie en echo van de spieren.
Het spierbiopt op week 0 wordt afgenomen in het kader van reguliere
diagnostiek, en valt hierom niet onder studieprocedure. Deel van het materiaal
zal worden gebruikt voor de contractiliteitsmetingen. In een klein deel van de
patienten zal extra stukje spier worden afgenomen gedurende de procedure voor
RNA sequencing van inflammatoire cellen.

Week 10-15 (visite 2, follow-up): ALDS vragenlijst zal worden ingevuld door de
patiënt, er zal een aanvullende hoeveelheid bloed (25cc) worden afgenomen
(gecombineerd met reguliere venapunctie). Daarnaast zullen de volgende
onderzoeken plaatsvinden:
- verlenging van MRI spieren met 30 minuten
- isometrische krachtmeting van de knie extensie
- naald elektromyografie, echo van de spieren
- spierbiopt (open of naaldbiopt).

Nb. Het eerste spierbiopt behoort tot de standaard zorg en behoort niet tot de
studieprocedures. Overgebleven materiaal van dit biopt zal worden gebruikt voor
de contractiliteitsmetingen.

De belasting, gerelateerd aan doel 3 van de studie bestaat uit: - additionele
bloedafname van 120 cc (voor experimenten met muizenspiervezels), dit zal
worden afgenomen tijdens de reguliere venapunctie die hierboven staat
beschreven.

De risico*s geregaleerd aan bovenstaande verrichtingen zijn verwaarloosbaar
klein. Er kan na het verrichten van een tweede spierbiopt complicaties optreden
zoals een infectie of nabloeding, in de praktijk wordt dit zeer zelden gezien
en goed te behandelen.

Zoals in ons protocol is beschreven, is er een mogelijkheid voor participanten
om deel te nemen aan de gehele studie of aan onderdelen van de studie. 1.
Gehele studie, zoals hierboven beschreven (doel 1,2,3) 2. Serum/plasma
collectie (doel 3) 3. Serum/plasma collectie en extensie van MRI spieren
(gedeeltelijk doel 2 en 3).

De resultaten van deze studie, zullen naar verwachting waardevolle informatie
geven betreft a) de humane spiervezel contractiliteit, auto-immuniteit en
klinische uitkomstmaten, en b) bijdragen aan de ontwikkeling van een ziekte
gebasseerd model.