RESET-TRD: een gerandomiseerde studie naar orale ESketamine in vergelijking met Elektroconvulsie Therapie bij patiënten met therapieresistente depressie.

Depressie is een van de meest ingrijpende medische aandoeningen ter wereld, een
belangrijke oorzaak van invaliditeit en een belangrijke oorzaak van de algehele
wereldwijde ziektelast. Helaas is de reactie op de behandeling nogal
onvoorspelbaar, van lange duur en onvolledig in succespercentages. Stapsgewijze
geprotocolleerde behandeling met verschillende antidepressiva en
psychotherapieën leidt bij ongeveer 30% van de patiënten niet tot een klinisch
betekenisvolle respons. Professionele richtlijnen adviseren
elektroconvulsietherapie (ECT) als de laatste behandelingsstap voor patiënten
met therapieresistente depressie (TRD). Echter, ECT brengt bepaalde nadelen met
zich mee: de procedure vereist herhaalde anesthesie en klinische opname, er is
een risico op aanhoudende en significante cognitieve bijwerkingen en 40% van de
patiënten valt terug in een depressieve episode binnen 6 maanden. Daarom is er
dringend behoefte aan effectieve alternatieven voor patiënten met TRD. Dit
geldt des te meer voor patiënten met een niet-psychotische therapieresistente
depressie (NTRD), voor wie ECT over het algemeen minder effectief is dan voor
patiënten met een depressie met psychotische kenmerken. Een nieuwe interventie
die snelle en robuuste antidepressieve effecten heeft laten zien, is
behandeling met esketamine, hetzij als intraveneuze (IV), intranasale (IN) of
orale formulering waarvan isaangetoond dat ze effectief zijn bij patiënten met
NTRD. IV esketamine lijkt de meest robuuste directe resultaten te hebben op de
vermindering van depressieve symptomen, maar de verschillende toepassingen zijn
niet direct met elkaar vergeleken en na 4 tot 8 weken lijken de verschillen in
effecten tussen de verschillende vormen van toepassingen zeer beperkt te zijn .
Bovendien is er niet veel bekend over hoe het antidepressieve effect kan worden
behouden na een succesvolle initiële behandeling met esketamine. Kijkend naar
de belasting van de patiënt is IV duidelijk de meest invasieve variant, gevolgd
door IN die bij elke dosis in de kliniek moet worden toegepast. Orale
esketamine kan veilig voor langere tijd kan worden gebruikt, ook thuis. Deze
voordelen maken generieke orale esketamine een patiëntvriendelijke behandeling
in vergelijking met de andere formuleringen. Bovendien is orale esketamine veel
goedkoper dan IN esketamine en ook minder duur dan ECT. Gezien de veelbelovende
effecten en veronderstelde voordelen is een belangrijke vraag of orale
esketamine kan dienen als effectieve en aanvaardbare alternatieven voor ECT voor
NTRD-patiënten. Dit onderzoek wordt gefinancierd door een subsidie van Zorg
Instituut Nederland (ZINL) in het kader van het programma 'Veelbelovende Zorg'.
Als de resultaten positief zijn, zal ZINL de implementatie en terugbetaling van
goedkope generieke orale esketamine voor de behandeling van patiënten met NTRD
in Nederland vergemakkelijken. Dit zou kunnen leiden tot een extra, betaalbare
en vergoede esketamine-variant op de markt.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517485-42-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Fase 1:
Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken of orale esketamine
niet-inferieur is aan ECT na acht weken van individueel geoptimaliseerde
behandeling bij deelnemers met NTRD.

Fase 2:
Het vergelijken van de effectiviteit van de onderhoudsbehandeling met orale
esketamine versus ECT ter voorkoming van terugval, gedurende 1 jaar follow-up,
bij deelnemers die respons hadden op de initiële behandeling in fase 1.

Secundaire doelstellingen zijn:
1) Onderzoeken of orale esketamine niet-inferieur is aan ECT bij patiënten met
NTRD op de korte termijn, waaronder de ernst van depressieve symptomen,
suïcidegedachten, klinische indruk, functionaliteit en kwaliteit van leven;
2) Onderzoek naar de langetermijneffectiviteit van behandeling met orale
esketamine in vergelijking met ECT-behandeling bij deelnemers die reageren op
de initiële behandeling;
3) Onderzoeken of orale esketamine patiëntvriendelijker is dan ECT met
betrekking tot behandellast, bijwerkingen, verdraagbaarheid en risico op
misbruik;
4) Onderzoeken of orale esketamine kosteneffectiever is in vergelijking met
ECT; 5) Voorspellers en werkingsmechanismen van succesvolle esketamine- en
ECT-behandeling onderzoeken;
6) Onderzoeken van de subjectieve ervaringen van deelnemers met behandeling met
orale esketamine of ECT.

Deze studie omvat een multicenter, gerandomiseerde klinische
non-inferioriteitsstudie met langdurige follow-up, met twee parallelle
1:1-behandelingsarmen: orale esketamine versus ECT. Fase 1 omvat het
gerandomiseerde non-inferioriteitsdeel van de studie waarin de werkzaamheid van
de twee behandelingen wordt vergeleken. In fase 1 worden deelnemers willekeurig
aan een van de twee behandelarmen gekoppeld en krijgen ze gedurende acht weken
tweemaal per week orale esketamine of ECT. Fase 2 omvat de
lange-termijnopvolging van beide behandelarmen, in totaal één jaar. Deze fase
is meer naturalistisch en beschrijft of de twee behandelingen succesvol zijn in
het handhaven van de initiële respons. In fase 2 worden beide behandelingen op
individuele basis afgebouwd.

Deelnemers krijgen twee keer per week orale esketamine of ECT toegediend. Beide behandelingen zijn individueel op maat gemaakt voor een optimale effectiviteit. De esketamine-arm begint met een initiële dosis van 0,5 mg/kg orale esketamine. Doseringen worden vervolgens getitreerd, gebaseerd op individuele verdraagbaarheid en klinisch effect, tot een maximale dosis van 3,0 mg/kg. ECT wordt ook twee keer per week uitgevoerd volgens de standaardzorg (routine care) in overeenstemming met de Nederlandse landelijke ECT-richtlijn. ECT wordt individueel op maat toegediend, omdat voor elke patiënt de drempelwaarde voor insulten wordt bepaald om de lading (dosering) van de aangeboden stimulus te kiezen. Indien er na 6 weken behandeling suboptimale verbetering van depressieve klachten blijkt, wordt ECT overgeschakeld van rechts unilaterale naar (potentieel krachtigere) bilaterale behandeling. Alle deelnemers die een minimaal klinisch belangrijk verschil (Minimally Clinically Important Difference; MCID) hebben laten zien, vastgesteld als een >=30% reductie op de totale MADRS-score, na 8 weken behandeling (fase 1) wordt voortzetting van de behandeling in fase 2 aangeboden. De frequentie wordt afgebouwd, afhankelijk van op klinische uitkomst volgens een vast protocol, gericht op het stabiel houden van responders en het voorkomen van terugval of herhaling van depressie. In beide condities zullen deelnemers ook reguliere antidepressiva gebruiken om de kans op terugval verder te verkleinen. Dit is de standaard procedure voor zowel ECT als orale esketamine vervolgbehandelingen.

Het onderzoek is bedoeld om de deelnemers direct ten goede te komen, omdat de
behandelingen specifiek gericht zijn op het verminderen van depressieve
symptomen. Aangezien blindering onmogelijk is bij het vergelijken van ECT met
orale esketamine, en het onthouden van behandeling bij deze ernstig zieke
patiëntengroep onethisch is, is er geen placebo-arm en krijgen alle deelnemers
een actieve behandeling. Deelname aan deze studie houdt in dat deelnemers
bijdragen aan de ontwikkeling van medische kennis die ook voor toekomstige
patiënten ingezet kan worden. De gezondheidsrisico's verbonden aan deelname
worden beperkt. Er is ruime ervaring met esketamine als anestheticum en
analgeticum dat wordt gebruikt in een breed scala van medische settings en
indicaties, waaronder NTRD. Bovendien hebben recente onderzoeken ook de
veiligheid van esketamine voor NTRD-patiënten aangetoond. Bekende bijwerkingen
van esketamine zijn meestal mild en limiterend. Bijwerkingen zullen
nauwlettend worden gevolgd tijdens en na de behandelingssessies. Daadwerkelijke
risico's, bijvoorbeeld verhoging van de bloeddruk, zullen snel worden
geïdentificeerd en er zal adequaat worden ingegrepen. De gezondheidsrisico's en
behandellast in de ECT-arm verschillen niet van de reguliere ECT-behandeling,
die in de psychiatrie standaard op richtlijnen is gebaseerd. De deelnemers
zullen op verschillende momenten tijdens het onderzoek gevraagd worden om
vragenlijsten te beantwoorden of in te vullen. Deze Routine Outcome Monitoring
wordt breed toegepast in de GGZ en is standaardpraktijk in de klinische
psychiatrie voor alle vormen van depressiebehandeling. Voor studiedoeleinden
zijn echter aanvullende vragenlijsten toegevoegd. Het invullen van
vragenlijsten kost tijd en kan soms als saai en/of vervelend worden ervaren. De
interviews kunnen de deelnemers ook tot op zekere hoogte verontrusten, gezien
de persoonlijke en emotionele inhoud. We hebben echter in eerdere onderzoeken
geconstateerd dat patiënten dit vaak zien als zorgvuldige aandacht voor hun
lastige situatie. Venapunctie gaat gepaard met verwaarloosbare risico's en
verwaarloosbare tot lichte belasting. Lichamelijk onderzoek gaat gepaard met
een verwaarloosbare tot lichte belasting. Deelnemers mogen tijdens deelname aan
het onderzoek bezwaar maken tegen (een deel van) de beoordelingen of
onderzoeken. Gezien de beperkte extra patiëntenlast in de huidige studie in
vergelijking met standaardbehandeling en de mogelijke positieve uitkomst voor
zowel de deelnemers zelf als voor toekomstige patiënten, zijn wij van mening
dat het aanbieden van deelname aan het onderzoek aan patiënten die aan de
inclusiecriteria voldoen gerechtvaardigd is.