COVID-19 Antilichamenrespons bij patienten met Cystic Fibrosis

De symptomen behorende bij SARS-CoV-2 infectie variëren in de meeste gevallen
van milde bovenste luchtweg symptomen tot pneumonie en acuut respiratoire
distress syndroom (ARDS) met een overall sterftecijfer van 1 tot 5% (1). De
diagnose SARS-CoV-2 infectie wordt vastgesteld op basis van de klinische
symptomen en een positieve *polymerase chain reaction test* (PCR-test).
Gegeven het feit van het asymptomatische verloop van de infectie in een groot
aantal van de gevallen en de beperkingen van verzameling van kweekmateriaal uit
de bovenste luchtwegen voor PCR testen, kunnen serologische analyses meer
inzicht geven in de epidemiologie van SARS-CoV-2 infecties.
In een seroprevalentie studie in Californië werd een 4.06% prevalentie van
SARS-CoV-2 antilichamen aangetoond in een populatie personen zonder Cystic
Fibrosis en een populatie gewogen prevalentie van 4,65%. Dit resultaat was
significant groter dan de gerapporteerde prevalentie van SARS-CoV-2 infecties
in dit gebied (2). In het bijzonder worden antilichamen tussen 7-14 dagen
volgende op een SARS-CoV-2 infectie meetbaar (3,4) het is echter niet bekend
wat de omvang van de immuniteit is. De antilichaam titers in het bloed kunnen
van patiënt tot patiënt sterk variëren. Alhoewel op basis van diermodellen
gesuggereerd wordt dat antilichaam respons op SARS-CoV-2 infectie rhesus apen
beschermt tegen re-infectie (5) kan niet gesteld worden dat dit ook zo is bij
mensen. Het is bekend dat re-infectie met seizoensgebonden coronavirussen
voorkomt, vaak binnen drie jaar, alhoewel de periode van beschermde immuniteit
in dit geval korter is; ongeveer 6-12 maanden (6).
Er zijn commerciële serologische assays in ontwikkeling die zowel de IgG als de
IgA antilichamen testen op het zogenaamde spike proteïne (S1 en S2) van het
coronavirus (2,7). Echter, aanvullende testen zijn ook noodzakelijk om
antilichaam isotypes/subklasses te meten (bijvoorbeeld: IgG1, 2, 3, 4, IgA and
IgM) en het specifiek gebied van het spike proteïne waaraan ze zich binden; het
zogenaamde receptorbindend domein. Deze aanvullende testen kunnen de
toekomstige immuniteit beter voorspellen. Antilichamen aan het receptorbindend
domein (RBD) van SARS-CoV-2 kunnen het virus effectiever neutraliseren dan
antilichamen aan andere delen van het virus, zoals eerder werd aangetoond met
SARS-CoV-1 (8,9). Het neutraliserend vermogen van selectieve sera kan
vastgesteld worden met gebruik van een zogenaamde SARS-CoV-2 pseudo-virus
neutraliserende assay 9 met toepassing van 293T cellen met uitdrukking van de
SARS-CoV-2 receptor: ACE2 als doel cellen.
Veel landen richten zich op opschaling van de richtlijnen voor
infectiepreventie ter bescherming van risicogroepen. Tot op heden is er echter
nog maar weinig getest in de populatie cystic fibrosis patiënten. Op basis van
de relatief beperkte data over de epidemiologie van SARS-CoV-2 in cystic
fibrosis en het potentieel verhoogd risico door de onderliggende structurele
longproblemen is het serologisch testen in combinatie met klinische beoordeling
de sleutel tot verwerven van inzicht in de impact van SARS-CoV-2 op deze
patiëntenpopulatie.
Voor zover is dit de eerste longitudinale studie die zich richt op de
seroprevalentie van SARS-CoV-2 in cystic fibrosis (CF) en richting kan geven
aan de risico analyse voor patiënten met CF tijdens verhoogde incidentie van
SARS-CoV-2. Verder zal deze studie de eerste zijn die de IgG antilichaam
respons en de samenhang met de klinische verschijnselen in de CF populatie kan
aantonen zowel voor ziekte ernst als voor leeftijd. Onze hypothese is dat
patiënten met CF een lagere seroprevalentie tegen SARS-CoV-2 hebben in
vergelijking met de algemene bevolking door striktere toepassing van leefregels
voor infectiepreventie; de seroprevalentie zal groter zijn dan de
gerapporteerde gevallen in de Europese CF registratie (ECFS).

Het hoofddoel van deze studie is het vaststellen van de seroprevalentie van
SARS-CoV-2 antilichamen in een internationaal cohort van patiënten met cystic
fibrosis (CF) en het bestuderen van de samenhang met SARS-CoV-2 infectie en de
klinische parameters voor infectie, alsmede de klinische uitkomsten voor
patiënten met CF.
Wij verwachten dat de seroprevalentie van SARS-CoV-2 in de populatie patiënten
met CF lager zal zijn dan in de algemene bevolking. Het voordeel van de
longitudinale opzet van deze studie is dat een uitgangswaarde (baseline waarde)
van de seroprevalentie beschikbaar zal zijn en naarmate de pandemie vordert ook
de verandering in de prevalentie inzichtelijk zal worden. Wij verwachten dat de
seroprevalentie in deze studie hoger zal zijn dan de gerapporteerde gevallen in
de nationale CF registraties gegeven het feit dat deze nationale registraties
niet alle gevallen bevatten en asymptomatische gevallen hoogstwaarschijnlijk
gemist worden. De studie biedt ook een unieke kans om antilichamen respons in
CF patiënten met een natuurlijk verloop van een infectie te vergelijken met
gevallen na vaccinatie als de mogelijkheden voor vaccinatie beschikbaar komen.
Deze studie biedt in het bijzonder de mogelijkheid om een longitudinale
vergelijking te doen van de ontwikkeling van anti-SARS-COV-2 antilichamen
post-vaccinatie met het immuunrespons na een doorgemaakte SARS-COV-2 infectie,
alsook een vergelijking met de veranderingen in SARS-COV-2 antilichamen door de
tijd volgend op deze twee condities.
Gezien de beperkte data over SARS-COV-2 infecties en de immuunrespons in
patiënten met cystic fibrosis (CF), verwachten wij dat onze internationale
multicenter studie belangrijke informatie kan opleveren over de risico*s voor
deze kwetsbare groep en mogelijk een informatieve bijdrage kan leveren aan de
medische zorg en praktijk over pieken in incidentie van SARS-CoV-2 en
toekomstige epidemieën.

CAR-CF is een prospectieve longitudinale cohort studie in cystic fibrosis (CF)
met herhaalde afnames van bloedmonsters bij individuele studiedeelnemers. Deze
opzet is gekozen om uitgebreid inzicht te verwerven in de verandering van
SARS-COV-2 seroprevalentie door de tijd en de daaropvolgende klinische impact
in patiënten met CF.

De studie is pragmatisch te noemen in die zin dat het de bedoeling is om de
extra belasting voor geïncludeerde patiënten zoveel mogelijk te beperken,
waarbij afname van bloedmonsters in combinatie met bloedmonsters voor reguliere
klinische controle afgenomen gaan worden, zonder additionele verzameling van
sputum, virale of andere samples. Dit betekent mogelijk wel een extra
hoeveelheid werk voor verzameling van data en bloedmonsters.
Zoals eerder in het protocol beschreven is er meer inzicht beschikbaar in het
feit dat de aanwezigheid van antilichamen in het bloed na een infectie snel
afneemt en dat daarom mogelijk frequentere bloedafname vereist is om te
voorkomen dat potentiele seroconversie bij die patiënten wordt gemist. Echter,
er is behoefte om de balans te vinden tussen de vereiste voor frequentere
bloedafname voor de studie bovenop de bloedafname voor reguliere klinische
controle en de extra belasting voor de patiënt. Dit vraagt om extra aandacht in
het bijzonder voor het pediatrische Cystic Fibrosis (CF) cohort waar het werven
van patiënten moeilijker en een verhoogd uitvalpercentage te verwachten is.
Op dit moment hebben wij op pragmatische gronden frequentere bloedafnames
voorzien, waarbij additionele studiecontacten uitgevoerd kunnen worden buiten
de jaarlijkse reguliere controles voor de kliniek. Wij erkennen dat dit een
potentiële beperking is voor de studie en zullen de deelnemende centra sterk
aanmoedigen om deze additionele bloedmonsters te verzamelen, in het bijzonder
in het cohort van volwassen patiënten.