Minimaal invasieve detectie van vroege Alzheimer pathologie in de oogkliniek door middel van bloedonderzoek en oog-scans: de BeyeOMARKER studie

De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door samenklontering van amyloïd en de
vorming van tau eiwitkluwen. De ziekte begint doorgaans 10-20 jaar voordat er
symptomen optreden waarvoor mensen naar een huisarts of ziekenhuis gaan. Er is
dus een lange periode waarin wel biologische veranderingen in de hersenen
aanwezig zijn, maar er is dan nog geen onomkeerbare hersenschade of
achteruitgang in cognitie waarneembaar. Juist deze periode is cruciaal voor het
implementeren van strategieën die de ziekte kunnen vertragen of die patiënten
en hun naasten een betere kwaliteit van leven bieden. Voor implementatie van
deze strategieën gaan diagnostiek en behandeling hand in hand: zonder accurate
diagnose op basis van biomarkers, kan geen toegang geboden worden tot een
accurate prognose, gepaste interventies, mogelijke klinische trials of, in de
toekomst, beschikbare medicatie. De huidige diagnostische routine is echter
ongeschikt voor vroege diagnose op grote schaal: positron emissie tomografie
(PET) scans en lumbaal puncties werken goed in de geheugenkliniek, maar zijn
duur, invasief en weinig toegankelijk. Daarom is het belangrijk om op zoek gaan
naar alternatieve methodes en infrastructuur, bijvoorbeeld bloed- en
oogbiomarkers in een oogkliniek. Oogaandoeningen komen in Nederland vaak voor
en oogklinieken zien elk jaar een groot aantal mensen die in dezelfde
leeftijdscategorie vallen als mensen met (vroege) Alzheimer (50-80 jaar).
Bovendien is de ziekte van Alzheimer mogelijk meer prevalent in deze doelgroep
op basis van epidemiologische associaties tussen oogaandoeningen en het risico
op Alzheimer (HR=1.26 voor bijvoorbeeld staar en 1.47 voor visuele beperking),
gedeelde risicofactoren en gedeelde pathologische mechanismen tussen
hersenziekten en oogziekten. Daarnaast kunnen visuele beperkingen het testen
van de cognitie bemoeilijken waardoor (1) het lastiger is om een tijdige
diagnose te stellen en (2) deze groep vaak uitgesloten wordt van klinische
studies. Oogklinieken vormen dus een klinisch relevante setting waarin
bloedtesten en oog-scans een relatief goedkoop, patiëntvriendelijk, en goed
toegankelijk alternatief bieden voor bijvoorbeeld dure hersenscans. Hoewel deze
nieuwe biomarkers veelbelovend zijn, waren voorgaande studies met name
retrospectief, includeerden deze deelnemers met een hoge diagnostische
zekerheid, weinig comorbiditeit, en was er geen gebruik van a priori
afkappunten. Binnen de BeyeOMARKER studie zullen we 700 mensen in oogkliniek
screenen met een bloedtest en een korte cognitieve test. Hiervan worden 150
deelnemers uitgenodigd voor BeyeOMARKER+ waarbij aanvullend onderzoek gedaan
wordt (neuropsychologisch onderzoek, beeldvorming van de hersenen met
magnetische resonantie (MRI) en beeldvorming van amyloïd en tau in de hersenen
via de goud-standaard (PET). Met deze extra tests kunnen wij bepalen welke
biomarkers in de praktijk het meest geschikt zijn om Alzheimer vroegtijdig op
te sporen. Ook gaan wij een blauwdruk maken waarin wij beschrijven hoe
onderzoeken naar vroege detectie van Alzheimer het beste opgezet kunnen worden,
wat zal bijdragen aan een effectieve inzet van medicijnen tegen de ziekte van
Alzheimer in de toekomst.

Het primaire doel van de BeyeOMARKER studie is om de voorspellende waarde van
bloed- en oogbiomarkers vast te stellen voor het detecteren van
Alzheimer-gerelateerde klinische progressie en biologische veranderingen. De
secundaire doelen van de BeyeOMARKER studie zijn (2) om de individuele en
complementaire voorspellende waarde van bloed-biomarkers voor Alzheimer en
oog-scans te bepalen voor klinisch uitkomstmaten met behulp van multivariabele
modellen, (3) om de prestaties van bloed-biomarkers en oog-scans te vergelijken
in het detecteren van de ziekte van Alzheimer, (4) om de mechanismen te
onderzoeken die ten grondslag liggen aan de relatie tussen oogziekten en de
ziekte van Alzheimer door klinische en neurobiologische uitkomsten van het
BeyeOMARKER cohort te vergelijken met een standaard cohort uit de
geheugenkliniek, (5) om verrijking voor Alzheimer pathologie in de oogkliniek
te onderzoeker op basis van een (relatieve) prevalentie van p-tau positiviteit,
en (6) om uiteindelijk een blauwdruk te maken voor toekomstige studies die
onderzoek doen naar minimaal invasieve detectie van de ziekte van Alzheimer in
alternatieve instellingen.

Een prospectieve, observationele, longitudinale cohort studie.

Screening omvat één visite (~45 minuten) bij de Bergman oogkliniek. Screening
omvat bloedafname (1x 6 mL EDTA bloed) voor de plasma p-tau en de N4PE assay,
optionele bloedafname (2x 6 mL EDTA bloed voor plasma, 1x 6 mL EDTA volbloed
voor genetische bepalingen) voor de BeyeOMARKER biobank, en een korte
cognitieve en visuoperceptieve screening. Alle gescreende deelnemers (n=~700)
zullen vervolgens jaarlijks gebeld worden voor een cognitieve screening (remote
T1 en T2, interval van 9-12 maanden) en worden uitgenodigd voor vragenlijsten
in samenwerking met de ABOARD cohort studie (*A Personalized Medicine Approach
for Alzheimer's Disease*, METc 2022.0120). Daarnaast zullen alle plasma p-tau
positieve deelnemers en gematchte negatieve controles (n=150) uitgenodigd
worden voor de BeyeOMARKER+ studie. Dit omvat uitgebreide metingen op T0 (bij
voorkeur 3, maar max. 6 maanden na screening) en T2 (21-24 maanden na T0).
Metingen omvatten standaard retina scans en een hyperspectrale oog-scan (T0; 60
minuten), een MRI van de hersenen (T0 en T2; 30 minutes), een amyloid- en
tau-PET scan (T0; 70 en 100 minutes), en neuropsychologisch en corticale
visuele functie onderzoek (T0 en T2; 90 minuten) op het Amsterdam UMC, locatie
VUmc. De studieprocedures van T0 zullen verdeeld worden over minimaal twee
visitedagen, waardoor het longitudinale subcohort minimaal drie visitedagen en
één telefonische afspraak zal hebben over de duurt van twee jaar. Lasten van de
studie kunnen betrekking hebben tot discomfort tijdens het bloedprikken,
lichtgevoeligheid en wazig zicht na de pupilverwijding voor het scannen van de
retina, discomfort in de MRI en lasten gerelateerd aan de PET scan (straling,
risico op bijwerkingen, en plaatsing van het infuus). Risico*s gerelateerd aan
de hyperspectrale oog-scan zijn minimaal volgens de *FDA 510(k) premarket
notification of intent* en de blootstelling aan licht is binnen de toegestane
limieten. Alle andere studieprocedures hebben bekende en acceptabele risico*s.
Er zijn geen verwachte voordelen aan deelname. De BeyeOMARKER studie heeft een
non-disclosure beleid voor persoonlijke studieresultaten. Hierover zullen
deelnemers geïnformeerd worden voorafgaand aan deelname om te verzekeren dat
deelnemers weloverwogen beslissingen kunnen maken omtrent persoonlijke
biomarker resultaten. Deelnemers zullen echter wel consultatie ontvangen
wanneer er klinisch relevante bevindingen gedaan worden.