Het detecteren van geneesmiddeleffect in ALS patiënten door gebruik te maken van elektrofysiologische biomarkers

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een dodelijke ziekte, welke wordt
gekenmerkt door progressief afsterven van de zenuwcellen die de spieren
aansturen (de motorische zenuwcellen). De gemiddelde overleving is ongeveer
drie tot vijf jaar na start van klachten. Hoewel er zeer hard gewerkt wordt om
een geneesmiddel te vinden, is dit tot dusver erg moeizaam gebleken.
Een grote uitdaging is de vertaling van preklinische resultaten (bijv.
verkregen uit celmodellen en/of dierproeven) naar klinische resultaten bij
patiënten. Deze vertaalslag lijkt lang niet altijd goed te gaan, mede omdat er
geen manier is om tijdens wetenschappelijk onderzoek in patiënten aan te tonen
dat het medicijn op een juiste manier zijn weg door het lichaam heeft gevonden,
en dus daadwerkelijk op de plek van bestemming aankomt. Door het ontbreken van
deze controle kunnen onderzoekers niet vroegtijdig vaststellen of een medicijn
kans van slagen heeft. Daarnaast laat diagnostiek bij ALS patiënten nog lang op
zich wachten (gemiddeld genomen 8-10 maanden), terwijl bij proefdieren
pre-symptomatisch met behandeling gestart kan worden. Ook ontbreekt een
gevoelige, objectieve uitkomstmaat om het effect van medicijnen te meten. Dit
wordt nu gemeten in bijvoorbeeld overleving (echter dit duurt zeer lang), ofwel
in bijvoorbeeld een subjectieve beoordeling van kracht die een patiënt kan
uitoefenen. Zodoende zorgt het ontbreken van een goede, objectieve methode om
het effect van een medicijn vroegtijdig vast te stellen dat we geld, tijd, en
de levens van onze patiënten verliezen.

Het meten van elektrische signalen als mogelijke oplossing?
Bekend is dat de motorische zenuwcellen bij ALS erg gevoelig zijn om te
ontladen. Dit betekent dat de zenuw een lagere prikkel nodig heeft dan normaal
om zijn spieren te activeren: hij is verhoogd exciteerbaar. Deze verhoogde
exciteerbaarheid is het resultaat van bepaalde ionkanalen (onder andere het
Natrium kanaal) die zich anders gedragen, en is gekoppeld aan ziekteprogressie
en overleving.
De exciteerbaarheid van een patiënt kunnen we onderzoeken middels een relatief
nieuwe techniek: nerve excitability testing. Het belangrijkste voordeel van dit
onderzoek is dat we het zowel in pre-klinische weefsels en cellen kunnen meten,
als in levende ALS patiënten. Nerve excitability testing wordt nu in ALS
onderzoek met grote interesse gevolgd, omdat we, als we middels deze techniek
het functioneren van de ionkanalen kunnen meten, wellicht ook de beïnvloeding
van deze ionkanalen door medicijnen kunnen meten. Hiermee hebben we voor het
eerst een methode waarmee we het effect van medicijnen, objectief en snel in
zowel preklinische modellen als mensen kunnen meten. Dit is recent voor het
eerst geprobeerd door Geevasinga, met het enige middel tegen ALS op de markt:
Riluzole. Vier weken na start van Riluzole kon Geevasinga vaststellen dat
nerve-excitability in staat was om veranderingen in de werking van ionkanalen,
teweeg gebracht door Riluzole, te meten. Deze studie was echter exploratief
opgezet.
In dit onderzoek willen we met een verbeterd protocol zo goed mogelijk in kaart
brengen of nerve-excitability het effect van een medicijn, in dit geval
Riluzole, in kaart kan brengen. We voegen hierbij onder andere een extra
subtest toe die specifiek op de natriumkanalen gericht is, gezien Riluzole hier
het meeste effect op lijkt te hebben. Daarnaast onderzoeken we wat het effect
is van Riluzole bloedspiegels op deze waarde, en meten we de veranderingen die
Riluzole teweeg brengt op neurofilament; een afbraakproduct van zenuwen.

Het primaire onderzoeksdoel van deze studie is vaststellen of motorneuron
exciteerbaarheid betrouwbaar gebruikt kan worden om het effect van Riluzole in
ALS patiënten te meten. Secundaire doelen zijn het bepalen van de assocatie
tussen steady-state riluzole spiegels en exciteerbaarheid, het steady-state
riluzole spiegels en neurofilament levels, de hun relaties met mate van
ziekteprgressie bij patienten met ALS, en de diagnostische waarde van
exciteerbaarheeid en CMAP scan metingen (om het aantal nog funtionerende
zenuwvezels te schatten).

Observationeel longitudinaal onderzoek met in totaal 115 proefpersonen:
- 25 MND verdachte patiënten, zonder een definitieve diagnose ALS na diagnosedag
- 50 ALS patiënten

Daarnaast meten we 40 gezonde controles in grotendeels cross-sectioneel
studieverband. Dit om de pathologische component in onze patiënten te
identificeren.

Het risico bij deelname is minimaal. De genoemde onderzoeken
(elektrofysiologische metingen: CMAP scan en Nerve excitability onderzoek) zijn
in meerdere METC-goedgekeurde onderzoeken op honderden proefpersonen toegepast,
zonder complicaties. Sommige patiënten ervaren een tijdelijke lokale rode
verkleuring ter plaatse van de elektrode, welke binnen 24 uur restloos
wegtrekt. Het onderzoek wordt bij veruit de meeste mensen niet als pijnlijk
ervaren, en anders is er ten alle tijden onmiddellijk de optie op te stoppen.
Een deel van de patiënten valt zelfs in slaap tijdens het onderzoek.


Ten aanzien van de bloedafname (voor patienten met ALS in deel 2) is er een
kans op een kleine lokale bloeduitstorting (blauwe plek). Om de kans hierop te
minimaliseren worden patiënten alleen geprikt door kundig gecertificeerd
ziekenhuispersoneel. Indien een patiënt vooraf al als zeer lastig te prikken
wordt ingeschat, wordt de interne prikdienst gevraagd de bloedafname te
faciliteren.

De belasting voor de patiënten bestaat uit de extra visits die geassocieerd
zijn met deelname aan deze studie, en de daarbij gepaarde tijdsinvestering van
gemiddeld 1,5 uur voor alle onderzoeken. Wij achten deze extra belasting
aanvaardbaar, en schatten in dat we 2 a 3 van de 5 visits kunnen combineren met
ziekenhuisafspraken.

Klinische testen, zoals de longfunctietest, spierkrachtmetingen (MRC; vigori
hand held), neurologisch lichamelijk onderzoek en de ALS-FRS R kennen alleen
geen risico's.