Clear-Brain: Een partieel gerandomiseerd klinisch onderzoek naar stimulatie van het glymfatische systeem middels verdieping van de slaap met oxybaat en non-invasieve nervus vagus stimulatie bij patiënten met Cerebrale Amyloïd Angiopathie.

Spontane intracerebrale hemorragie (ICH) is een beroerte veroorzaakt door
scheuring van een cerebraal bloedvat binnen het hersenparenchym. Hoewel ICH
slechts tot een minderheid van de beroertes behoort (±20%), gaat zij gepaard
met een onevenredig hoog sterfte- en ziektecijfer. Cerebrale Amyloïde
Angiopathie (CAA) is een van de belangrijkste oorzaken van ICH en vasculaire
dementie bij ouderen. Ongeveer 60% van alle lobaire (corticale) ICH's zijn
gerelateerd aan CAA. Bij CAA wordt scheuring van de bloedvaten veroorzaakt door
ophoping van Aβ in de leptomeningeale arteriën, corticale arteriolen en
capillairen van de hersenen, waardoor de integriteit van de vaatwand wordt
verstoord. Uiteindelijk leidt deze schade ook tot cognitieve achteruitgang en
vasculaire dementie.

Bevestiging van de diagnose sporadisch CAA (sCAA) wordt verkregen door autopsie
van de hersenen, terwijl de diagnose waarschijnlijke sCAA kan worden gesteld
door een combinatie van klinische kenmerken, beeldvorming van de hersenen en,
indien beschikbaar, pathologie. Hereditaire Dutch-type CAA (D-CAA; ook wel
Hereditary Cerebral Haemorrhage With Amyloidosis-Dutch type of HCHWA-D genoemd)
is een erfelijke vorm van CAA waarbij amyloïd afzettingen worden gevormd als
gevolg van een mutatie op codon 693 van het amyloïd precursoreiwit (APP) gen op
chromosoom 21. Patiënten met D-CAA hebben een sterk verhoogd risico op ICH's
vanaf een relatief jonge leeftijd. Aangezien de onderliggende pathologieën
vergelijkbaar zijn, kan D-CAA worden gezien als een zuivere vorm van CAA met
een versneld klinisch beloop.

Momenteel is er geen behandeling om D-CAA of sCAA te genezen of te vertragen.
Eén studie onderzoekt de doeltreffendheid van minocycline als therapie, maar
bevindt zich nog in de klinische fase. Andere studies onderzoeken het klinisch
verloop en de evaluatie van de ziekte, wat hopelijk zal leiden tot richtpunten
voor eventuele behandelingen. Aangezien Aβ-accumulatie van de vaatwand het
kenmerk is van CAA en er geen bewijs is voor een verhoogde productie van Aβ,
wordt verondersteld dat CAA in wezen een klaringsziekte van de hersenen is.

De hersenen hebben geen klassiek lymfestelsel voor het opruimen van
interstitiële vloeistof (ISF) en neuronale afvalproducten. Relatief recent is
het glymfatische systeem ontdekt als een macroscopisch schoonmaaksysteem dat de
hersenen ontdoet van afvalstoffen. Dit systeem ruimt ook Aβ op via liquor
cerebrospinalis (CSF) via perivasculaire ruimten (PVS) naar de subarachnoïdale
ruimte, waar durale lymfevaten en veneuze dit opnemen via arachnoïdale
granulaties en de verdere afvoer uit de schedel ondersteunen. Details over CSF-
en ISF-stroom worden nog steeds ter discussie gesteld en de oorspronkelijke
modellen van IPAD en het glymfatische systeem worden voortdurend bijgewerkt. In
dit protocol zullen wij de term "glymfatische systeem" gebruiken om het
schoonmaaksysteem via perivasculaire ruimten te beschrijven, maar niet in de
strikte definitie van het oorspronkelijke artikel, d.w.z. dat wij recentere
bevindingen en aanpassingen expliciet onder deze term rekenen. De afdeling
Radiologie van het LUMC heeft onlangs een nieuwe manier ontwikkeld om
CSF-mobiliteit af te beelden, in grote CSF-ruimten zoals de ventrikels maar ook
in kleinere zoals PVS. Dit kan met behulp van de CSF-Selective T2-weighted
Readout with Acceleration and Mobility encoding (CSF-STREAM) techniek bij
hoogveld (7T) MRI. De ontwikkelde techniek is niet-invasief en herhaalbaar en
daarom bruikbaar voor ziektebewaking en voor het bestuderen van de
hersenklaring op longitudinale wijze.

Verschillende studies tonen aan dat het glymfatische systeem vooral actief is
tijdens de slaap en vooral tijdens de diepe slaap. LXB is een natuurlijk
voorkomende neurotransmitter en een psychoactieve stof die de slaap verdiept
(toename van trage golven). Het wordt veilig en effectief gebruikt bij de
behandeling van de primaire slaapstoornis narcolepsie bij volwassenen en
kinderen en Idiopathische Hypersomnie (IH) bij volwassenen. Natriumoxybaat
(SXB) heeft hetzelfde actieve deel als LXB. Verschillende studies hebben de
werkzaamheid en veiligheid van SXB beoordeeld bij verschillende andere
aandoeningen zoals het alcoholonttrekkingssyndroom, fibromyalgie en de ziekte
van Parkinson. LXB kan dus veilig worden gebruikt voor het verdiepen van de
slaap en naar verwachting ook voor het stimuleren van het glymfatische systeem.

Corticale Spreiding Depolarisaties (CSD's) zijn een mechanisme dat het
glymfatische systeem lijkt te verstoren. CSD's zijn pathologische golven van
neuronale en gliale depolarisaties in de hele cortex, de onderliggende oorzaak
van migraine aura, transiënte focale neurologische episodes (TFNE's) en spelen
een schadelijke rol bij secundaire schade na beroerte en microinfarcten. Een
recente studie heeft aangetoond dat CSD's een vermindering van de uitstroom van
interstitiële vloeistof naar het PVS veroorzaken als gevolg van een snelle
sluiting van de PVS'en. Daarom kunnen CSD's een belangrijke rol spelen bij
hersendisfunctie. De nervus vagus omvat een intrigerend netwerk van
neuro-endocrien-immuunmodulerende vezels met verbindingen naar meerdere
hersengebieden. Onderzoek in diermodellen heeft aangetoond dat (zowel invasieve
als niet-invasieve) stimulatie van de nervus vagus zeer effectief is in het
remmen van spreidende depolarisaties (SD's). Bovendien is nervus vagus
stimulatie (VNS) veilig getest voor verschillende doeleinden bij de mens.
Hoewel het effect van nVNS op het glymfatische systeem bij de mens onbekend is,
verwachten wij een effect bij CAA-patiënten specifiek vanwege de hoge
incidentie van migraine met aura, TFNE's en cerebrale corticale micro-infarcten
bij deze patiënten.

Onze hypothese is dat behandeling van D-CAA en sCAA patiënten met LXB, nVNS of
beide de klaring van Aβ zal verbeteren door stimulering van het glymfatische
systeem.

Primaire doelstelling:
De primaire doelstelling zal zijn om na te gaan of behandeling met nVNS, LXB of
beide interventies de klaring van Aβ uit de hersenen verhoogt, in vergelijking
met de periode vóór de behandeling, bij patiënten met CAA. De tweede
doelstelling is na te gaan of de ziekteprogressie bij CAA wordt gewijzigd door
een verhoging van de Aβ-klaring, waarbij de progressie wordt gemeten door
beoordeling van hemorragische en niet-hemorragische beeldvormingsmarkers op 7T
MRI.

Exploratieve doelstelling:
Een exploratieve doelstelling is het meten van de activiteit van het
glymfatische systeem voor en na de interventies, vergeleken met dezelfde
periode zonder interventie, door middel van CSF-mobiliteitsscans op
ultrahoogveld 7 Tesla MRI.

Lange termijn doelstelling:
Het voorkomen van CAA gerelateerde ICH en cognitieve achteruitgang met een
nieuwe ziektemodificerende behandeling. De gegevens van Clear-Brain zullen ook
een grotere klinische studie ondersteunen. Data en (rest)materiaal zullen
worden opgeslagen in de LUMC Biobank Neurologische Ziekten voor gebruik in
toekomstig onderzoek.

Onze studieopzet is een gerandomiseerde gecontroleerde proof-of-concept trial
met randomisatie in drie groepen van 20 personen met CAA. De patiënten zullen
LXB, nVNS of een combinatie van beide interventies ontvangen. De studieperiode
zal zes maanden duren en de interventie zal starten op 3 maanden tot 6 maanden.

Studieperiode
- T0 = 0 maanden (baseline; MRI 7T, medische vragen en diverse vragenlijsten;
bij proefpersonen die LXB krijgen ook screening op slaapapneu middels
polygrafie)
- T1 = 3 maanden (start interventie; MRI 7T, lumbaalpunctie, bloedafname en
diverse vragenlijsten)
- T2 = 6 maanden (einde interventie; MRI 7T, lumbaalpunctie, bloedafname en
diverse vragenlijsten)

Vóór inclusie worden deelnemers gescreend op MRI-veiligheid door middel van een
MRI-checklist. Om het aantal studiebezoeken tot een minimum te beperken, zal de
screening - bij proefpersonen die LXB krijgen - op slaapapneu met een
vragenlijst en polygrafie op baseline plaatsvinden. Tijdens de interventie met
LXB zullen de deelnemers worden gescreend op het ontwikkelen van slaapapneu met
een gevalideerde vragenlijst.

Om patiënten niet onnodig te belasten, zullen we de LUMC Biobank Neurologische
Ziekten gegevens van de placebogroep uit de huidige BATMAN trial gebruiken als
controlegroep. Bij de start van de BATMAN trial (P19.110) is al informed
consent voor verder onderzoek verkregen. Dit is een gerandomiseerde
gecontroleerde trial in het LUMC met minocycline versus placebo als interventie
gedurende 3 maanden.

Geneesmiddel: Xywav> (LXB) Onderzoeksproduct: gammaCore Sapphire> 60 Patiënten worden gerandomiseerd en krijgen LXB, nVNS of beide. Als patiënten worden gerandomiseerd naar nVNS, worden twee stimulaties van elk twee minuten aangebracht in de nek, twee keer per dag, met de handbediende gammaCore Sapphire>. Eén stimulatie moet worden uitgevoerd voor het slapen gaan, binnen een uur voor het slapen gaan. De tweede stimulatie moet plaatsvinden binnen een uur na het ontwaken. Behalve op de laatste dag, dan moet de nVNS worden gedaan binnen een uur voor de start van de MRI 7T. Afhankelijk van de voorkeur van de deelnemer zal de amplitude van de gammaCore Sapphire> tussen 15 en 25 liggen. Het stimulatieprotocol is ontwikkeld in nauwe samenwerking met electroCore>, de fabrikant van de gammaCore Sapphire>. Zij hebben een uitgebreide ervaring met dit apparaat. De stimulatie zal aan de patiënt worden uitgelegd door een team van getrainde onderzoekers. LXB wordt gebruikt bij de behandeling van narcolepsie met een veilige en effectieve startdosis van 4,5 g per nacht verdeeld over twee innames. Bij de behandeling van narcolepsie wordt de eerste inname vlak voor het slapen gaan toegediend en de tweede inname 2,5-4 uur later. De begindosering kan worden gewijzigd met 1,5 g per nacht (verdeeld over twee innamen) totdat het maximum van 9 g per nacht (verdeeld over twee innamen) is bereikt. Tussen elke wijziging van de dosering moet een periode van ten minste 1-2 weken liggen. Onlangs toonde een studie een veilige en efficiënte behandeling aan van idiopathische hypersomnie met SXB, niet alleen tweemaal per nacht met een maximum van 9 g per nacht, maar ook eenmaal per nacht met een maximum van 6 g per nacht. In deze studie zal LXB oraal in vloeibare vorm worden toegediend met een startdosis van 2 g voor het slapen gaan. Vanwege de korte halfwaardetijd van 30-60 minuten moeten de proefpersonen de LXB onmiddellijk voor het slapengaan innemen. Aanvankelijk zullen de patiënten slechts één dosis per nacht innemen. De dosis zal worden getitreerd met een wekelijkse verhoging van 0,5 g totdat na 6 weken een dosis van 5 g is bereikt. Daarom zal elke patiënt een stabiele dosisperiode van ten minste 6 weken hebben. Indien patiënten last hebben van bijwerkingen wordt een lagere dosis dan 5 g geaccepteerd en indien patiënten last hebben van door LXB geïnitieerde hypersomnie kan een tweede dosis 2,5-4 uur erna worden toegevoegd. Wanneer een tweede dosis nodig is, is een maximum van 9 g toegestaan, bij voorkeur gelijk verdeeld in twee doses, maar indien nodig is ongelijkmatige verdeling toegestaan. Verder kunnen bepaalde anti-epileptica (valproïnezuur, fenytoïne, ethosuximide en topiramaat) interageren met LXB en daarom moet een dosisvermindering van 20% worden overwogen wanneer deze anti-epileptica tijdens de interventieperiode worden voortgezet.

De belasting bestaat hoofdzakelijk uit drie studiebezoeken, bloedafname, 7
Tesla MRI en twee lumbaalpuncties. De reiskosten voor de studiebezoeken worden
vergoed. De metingen zijn routineprocedures op de afdeling Neurologie. De
lumbaalpunctie zal worden uitgevoerd door ervaren artsen. Wij zullen
atraumatische spinale naalden gebruiken om het risico van hoofdpijn na de
lumbaalpunctie te verminderen. Deelnemers zullen uitgebreid worden geïnformeerd
over de mogelijke risico's van deze procedures, waarna schriftelijke
toestemming zal worden verkregen. Om patiënten niet onnodig te belasten, zullen
wij bij de analyse van amyloïd-bèta de placebogroep uit de huidige
BATMAN-studie als controlegroep gebruiken. De risico's van MRI zijn minimaal en
vergelijkbaar met de risico's van het dagelijks leven. Contra-indicaties zullen
per proefpersoon zorgvuldig worden onderzocht. De belasting wordt tot een
minimum beperkt door het gebruik van korte protocollen. De last van
respiratoire polygrafische metingen zal minimaal zijn omdat we gebruik zullen
maken van slaapdraagbare apparaten, die thuis gebruikt kunnen worden. Invasief
VNS (iVNS) is reeds goedgekeurd voor de behandeling van depressie en
refractaire epilepsie en was veilig in een kleine proefstudie bij patiënten met
een ischemische beroerte. Niet-invasieve VNS (nVNS) is nog niet onderzocht bij
CAA-patiënten, zodat het veiligheidsprofiel voor deze aandoening niet volledig
bekend is. Op basis van de resultaten van eerdere studies verwachten wij echter
niet dat aan nVNS grote risico's verbonden zijn. Aangezien LXB reeds een
bewezen behandeling is voor kataplexie of overmatige slaperigheid overdag (EDS)
bij patiënten van 7 jaar en ouder met narcolepsie en Idiopathische Hypersomnie
(IH) bij volwassenen, menen wij dat de risico's klein zijn. Het voordeel voor
de deelnemers is mogelijk een verbeterde slaap bij gebruik van LXB. Als LXB en
nVNS effectief blijken te zijn voor het verbeteren van de Aβ-klaring, kunnen de
deelnemers baat hebben bij deelname. Bovendien zal deelname aan deze studie
leiden tot meer inzicht in de behandelingsmogelijkheden voor CAA.