Cohort 1Primaire doelstelling: • De veiligheid en verdraagbaarheid van IV-toediening van EI-201 als monotherapie beoordelen bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+ orofaryngeale en anogenitale tumoren, en een startdosis selecteren voor EI-201…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Aandoening
HPV16-positive (HPV16+) tumors (oropharyngeal cancer, cervical, vulvar, vaginal, anal, penile cancer)
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Cohort 1
Primair eindpunt:
• DLT, MTD, RP2D, ernstige ongewenste voorvallen (Serious Adverse Events -
SAE's), frequentie en ernst van ongewenste voorvallen (Adverse Events - AE's)
van oplopende doses EI-201 als monotherapie per dosisniveau met behulp van NCI
CTCAE 5.0
Cohort 2
Primaire eindpunten:
• DLT, MTD, RP2D, SAE's, AE's van EI-201 als toevoeging aan pembrolizumab met
behulp van NCI CTCAE 5.0
• ORR (gebaseerd op CR/PR met alleen RECIST v1.1 en iRECIST voor het hoogste
dosisniveau).
Secundaire uitkomstmaten
Cohort 1
Secundaire eindpunten:
• Aantal immuunresponders op EI-201 per dosisniveau
• Objectief responspercentage (ORR) (gebaseerd op CR/PR aan de hand van RECIST
v1.1 en iRECIST)
Verkennende eindpunten:
• Veranderingen vanaf baseline in ctHPV16-DNA per dosisniveau
• Doseringsbevestiging van HPV E6-mRNA en de LNP-component Coatsome SS-EC
• Tumorbiopsie om veranderingen in de micro-omgeving van de tumor te beoordelen
die geïnduceerd zijn door toediening van EI-201 in vergelijking met baseline
Cohort 2
Secundaire eindpunten:
• Immuunrespons op EI-201 als toevoeging aan pembrolizumab bij elk bezoek
• Beste algehele respons (BOR) gebaseerd op CR, SD, PR, progressieve ziekte
(PD) en algehele respons bij elk bezoek door RECIST 1.1 en iRECIST
• ORR (gebaseerd op CR/PR met gebruik van iRECIST en RECIST 1.1 voor alle
andere dosisniveaus)
• Algehele overleving (Overall Survival - OS)
Verkennende eindpunten:
• Verandering en procentuele verandering vanaf baseline in ctHPV-DNA-niveaus
per dosisniveau en tumortype
• Tumorbiopsie om veranderingen te beoordelen in de micro-omgeving van de tumor
die worden geïnduceerd door toediening van EI-201 als toevoeging aan
pembrolizumab in vergelijking met baseline
• Verbanden tussen anti-tumoreffect en biomarkers, zoals ctHPV16-DNA of
immuunrespons
• Doseringsbevestiging van HPV E6-mRNA en de LNP-component Coatsome SS-EC
Achtergrond van het onderzoek
Een belangrijke reden voor de onbevredigende werkzaamheid van antikankervaccins
is de activering van immunosuppressieve mechanismen in de tumor die de door het
vaccin geïnduceerde T-cel-immuunrespons tegengaan. Daarom kan de combinatie van
een kankervaccin met remming van het immuuncheckpoint zich vertalen in een
aanvullend klinisch voordeel (Galon J en Bruni D, 2019).
EI-201 is een nieuw onderzoeksgeneesmiddel (Investigational Medicinal Product -
IMP) dat messenger-ribonucleïnezuren (mRNA's) bevat die coderen voor de
onco-eiwitten HPV16 E6 en HPV16 E7 plus TriMix, een combinatie van mRNA's die
coderen voor 3 verschillende immunostimulerende eiwitten. De mRNA's die coderen
voor de E6- en E7-oncoproteïnen zijn bedoeld om intracellulair te worden
getranslateerd in antigeenpresenterende cellen (APC's) en uiteindelijk te
worden omgezet in antigenen die een anti-HPV16+-specifieke T-celrespons
stimuleren. TriMix is ontworpen om dendritische cellen (DC's) te activeren en
'op te voeden' tot rijping, wat leidt tot een optimale stimulatie van het
immuunsysteem, zowel lokaal als systemisch. TriMix heeft tot doel de
immuunrespons van de HPV E6- en E7-antigenen te versterken en daarom wordt
TriMix beschouwd als een adjuvans in het geneesmiddel, EI-201.
Doel van het onderzoek
Cohort 1
Primaire doelstelling:
• De veiligheid en verdraagbaarheid van IV-toediening van EI-201 als
monotherapie beoordelen bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+
orofaryngeale en anogenitale tumoren, en een startdosis selecteren voor EI-201
voor Cohort 2
Secundaire doelstellingen:
• De immuunrespons beoordelen na toediening van EI-201 bij proefpersonen met
ongeneeslijke R/M HPV16+ orofaryngeale en anogenitale tumoren
• De voorlopige anti-tumoractiviteit beoordelen van IV-toediening van EI-201
als monotherapie bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+ orofaryngeale
en anogenitale tumoren
Verkennende doelstellingen:
• Circulerende tumor HPV16 DNA (ctHPV16 DNA) -niveaus evalueren bij
proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+ orofaryngeale en anogenitale tumoren
• De dosis HPV E6-mRNA en de LNP-component Coatsome SS-EC bevestigen bij
proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+ orofaryngeale en anogenitale tumoren
• Veranderingen beoordelen in de micro-omgeving van de tumor die worden
veroorzaakt door toediening van EI-201 bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M
HPV16+ orofaryngeale en anogenitale tumoren
Cohort 2
Primaire doelstellingen:
• De veiligheid en verdraagbaarheid beoordelen van IV-toediening van EI-201 als
toevoeging aan pembrolizumab bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+
orofaryngeale en anogenitale tumoren
• De anti-tumoractiviteit beoordelen van IV-toediening van EI-201 als
toevoeging aan pembrolizumab bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+
orofaryngeale en anogenitale tumoren
Secundaire doelstellingen:
• De immunogeniciteit beoordelen van IV-toediening van EI-201 als toevoeging
aan pembrolizumab bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+ orofaryngeale
en anogenitale tumoren
• De bijkomende anti-kankeractiviteit beoordelen van IV-toediening van EI-201
als toevoeging aan pembrolizumab bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+
orofaryngeale en anogenitale tumoren
Verkennende doelstellingen:
• ctHPV16 DNA-niveaus opvolgen bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+
orofaryngeale en anogenitale tumoren
• Veranderingen beoordelen in de micro-omgeving van de tumor die worden
geïnduceerd door toediening van EI-201 als toevoeging aan pembrolizumab in
vergelijking met baseline bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+
orofaryngeale en anogenitale tumoren
• Relatie tussen anti-tumoreffect en biomarkers zoals ctHPV16-DNA of
immuunrespons beoordelen bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+
orofaryngeale en anogenitale tumoren
• De dosis HPV E6-mRNA en de LNP-component Coatsome SS-EC bevestigen bij
proefpersonen met ongeneeslijke R/M HPV16+ orofaryngeale en anogenitale tumoren
Onderzoeksopzet
Dit fase I/IIa-onderzoek is bedoeld voor het onderzoeken van de veiligheid en
verdraagbaarheid, evenals de anti-tumoractiviteit van intraveneuze (IV) EI-201
als monotherapie (Cohort 1) en in combinatie met de immuuncheckpointremmer
pembrolizumab (Cohort 2) bij proefpersonen met R/M HPV16+-carcinoom. In Cohort
1 zullen de veiligheid en verdraagbaarheid van EI-201 als monotherapie worden
onderzocht bij proefpersonen met ongeneeslijk R/M HPV16+-carcinoom. Cohort 1 is
ook gericht op het bepalen van een dosis die veilig en verdraagbaar is voor
verder onderzoek in Cohort 2. In Cohort 2 zullen de veiligheid en
verdraagbaarheid en anti-tumoractiviteit van EI-201 in combinatie met
pembrolizumab worden onderzocht bij proefpersonen met ongeneeslijke R/M
HPV16+-orofaryngeale of anogenitale kanker. Cohort 2 bestaat uit een
dosisescalatiedeel en een dosisuitbreidingsdeel.
In Cohort 1 is het de bedoeling dat de proefpersonen IV gedoseerd worden met
maximaal 4 toedieningen van EI-201 als monotherapie: aan het begin van de
behandeling (dag 1, eerste infusie) plus 3 wekelijkse infusies (dag 8, 15 en
22). Voor de dosisbepaling wordt een Bayesiaans Optimaal Interval (BOIN)
-ontwerp gevolgd, en het is de bedoeling 5 dosisniveaus van EI-201 te
onderzoeken: 20 µg, 60 µg, 180 µg, 360 µg en 540µg.
Voor dosisniveau I (20 µg) zullen in eerste instantie 3 proefpersonen worden
ingeschreven. De inschrijving wordt gespreid met ten minste 1 week tussen de
eerste dosis van de eerste proefpersoon en de tweede proefpersoon. Alle
proefpersonen blijven 24 uur na hun eerste infusie in het ziekenhuis. De
observatieperiode van de dosisbeperkende toxiciteit (Dose Limiting Toxicity -
DLT) van elke proefpersoon bestaat uit een periode van 4 weken (dag 29) na het
begin van de behandeling, d.w.z. tot één week na de laatste toediening van EI
201. Alle beschikbare veiligheidsgegevens op dag 29 worden beoordeeld door de
veiligheidscommissie (Safety Review Committee - SRC). Beslissingen om voor elk
dosisniveau te escaleren, de-escaleren of te blijven, worden geleid door een
BOIN-dosisescalatieontwerp, afhankelijk van het aantal beoordeelbare
proefpersonen en het aantal DLT's dat bij een dosisniveau wordt waargenomen. Op
basis van simulaties met het BOIN-ontwerp is het de bedoeling om maximaal 21
beoordeelbare proefpersonen in Cohort 1 in te schrijven.
De opdrachtgever kan besluiten om tussentijdse dosisniveaus toe te voegen
terwijl het onderzoek blijft doorlopen. In dit geval kunnen 9 extra
proefpersonen aan Cohort 1 worden toegevoegd tot een maximum van 30
beoordeelbare proefpersonen, afhankelijk van het aantal gebruikte dosisniveaus
en proefpersonen die op dat moment aan het onderzoek deelnemen.
Voor alle dosisniveaus is een beoordeling gepland van de antitumorrespons met
behulp van RECIST en iRECIST aan het einde van week 6 na de start van de
EI-201-infusies. Als 6 weken na baseline een partiële respons (PR) per RECIST
en iRECIST aanwezig is, wordt 4 weken later een derde beeldvormingsbeoordeling
uitgevoerd.
In Cohort 2 zal de veiligheid, verdraagbaarheid en het anti-tumoreffect van
toenemende doses EI-201 in combinatie met pembrolizumab worden onderzocht aan
de hand van een BOIN-ontwerp voor dosisbepaling, gevolgd door een
dosisexpansiegedeelte. Op basis van simulaties met het BOIN-ontwerp is het de
bedoeling om tot 18 proefpersonen in te schrijven voor het
dosisbepalingsgedeelte van Cohort 2. In totaal zullen 4 dosisniveaus van EI-201
plus pembrolizumab worden geëvalueerd: 60 µg, 180 µg, 360 µg en 540 µg. De
inschrijving wordt gespreid met ten minste 1 week tussen de eerste dosis van de
eerste proefpersoon en de tweede proefpersoon.
Nadat is aangetoond dat het derde dosisniveau in Cohort 1 veilig is op basis
van SRC-aanbeveling en DLT-observatie, kan de inschrijving van de eerste 3
proefpersonen in Cohort 2 beginnen met EI-201 dosisniveau 2 van Cohort 1.
De proefpersonen krijgen 4 wekelijkse EI-201-infusies, 4 weken later gevolgd
door 5 boosterinfusies (interval van 3 weken voor de eerste 4 boosterinjecties
[5de tot 8ste infusie] op dag 50, 71, 92 en 113, gevolgd door een interval van
6 weken tussen de 8ste en de 9de infusie, dag 155). Alle proefpersonen blijven
24 uur na hun eerste EI-201-infusie in het ziekenhuis. Het is de bedoeling dat
pembrolizumab Q3W toegediend wordt volgens de samenvatting van de
productkenmerken, waarbij de eerste EI-201-infusie één week voor de eerste
pembrolizumab-infusie begint (dag 8, 29, 50, 71, 92, 113, 134 en 155).
Het BOIN-dosisbepalingsalgoritme zal hetzelfde zijn als voor Cohort 1.
Het dosisbepalingsgedeelte voor Cohort 2 zal gevolgd worden door een
dosisuitbreiding om ervoor te zorgen dat in totaal 30 proefpersonen worden
behandeld met de vastgestelde aanbevolen fase II-dosis (RP2D) voor de
combinatie met pembrolizumab.
Voor alle dosisniveaus en de dosisuitbreiding in Cohort 2 is de beoordeling van
de antitumorrespons met behulp van RECIST en iRECIST gepland in week 9, week 17
en week 25 na de start van EI-201-infusies. Als er een gedeeltelijke respons
(PR) merkbaar is, wordt 4 weken later een aanvullend beeldvormend onderzoek
uitgevoerd.
Onderzoeksproduct en/of interventie
NA
Inschatting van belasting en risico
Zie protocol V2.0, 03Nov2021, sectie 1.4: Risico-baten beoordeling
Publiek
Galileilaan 19
Niel B-2845
BE
Wetenschappelijk
Galileilaan 19
Niel B-2845
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Te beoordelen inclusiecriteria bij screening:
1. Leeftijd hoger dan of gelijk aan 18 jaar.
2. Cohort 1: bevestigde recidiverende en/of gemetastaseerde (R/M) HPV16+-kanker
(inclusief orofaryngeale, cervicale, vulvaire, vaginale, anale, peniskanker) op
basis van expressieanalyse van HPV type 16 in tumorweefsel door HPV 16 ISH of
HPV E1 PCR. Kanker moet progressie vertoond hebben zijn na ten minste 1
beschikbare standaardtherapie voor ongeneeslijke ziekte, of de proefpersoon is
intolerant voor of weigert standaardtherapie(ën) of heeft een tumor waarvoor
geen standaardtherapie(ën) bestaat/bestaan.
Cohort 2: bevestigde R/M HPV16+ orofarynxcarcinoom (gebaseerd op expressie van
HPV type 16 in tumorweefsel door HPV 16 ISH of HPV E1 PCR), en in aanmerking
komend voor eerstelijns monotherapie pembrolizumabbehandeling OF
proefpersonen met bevestigde ongeneeslijke R/M anogenitale HPV16+ kanker
(cervicale, anale, penis-, vulvaire of vaginale kanker) bevestigd door HPV 16
ISH of HPV E1 PCR. Maximaal 2 eerdere systemische therapieën met chemotherapie
en/of gerichte therapieën voor recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte, geen
eerdere aPD(L)-1 en een CPS>1.
3. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
5. Ten minste één meetbare laesie, zoals gedefinieerd door Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST 1.1; Eisenhauer et al, 2009).
6. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
7. Bereid en in staat zijn om de geplande onderzoeksbezoeken bij te wonen en te
voldoen aan de onderzoeksprocedures, het behandelschema, het
laboratoriumonderzoek en andere vereisten voor het onderzoek.
8. Proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, moeten toestemming geven voor
het verstrekken van een tumorweefselmonster (in formaline gefixeerde, in
paraffine ingebedde blokken/glaasjes van minder dan 2 maanden oud, of ouder
alleen na goedkeuring door de opdrachtgever) of een nieuwe biopsie vóór de
eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en een verplichte biopsie in week 6
(Cohort 1) of week 9 (Cohort 2) na aanvang van de behandeling. De biopsie moet
een excisie-, incisie- of kernnaaldbiopsie zijn. Fijnenaaldaspiratie is
onvoldoende.
9. Adequate hematologische functie met:
a) leukocytentelling >= 3.000 mm³
b) hemoglobine >= 9 g/dl
c) bloedplaatjes >= 75.000/mm³
d) lymfocytentelling >=500 cellen/mm3
10. Adequate nier- en leverfunctie met:
a) serumcreatinine <= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring >=
40 ml/min bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule
b) alkalische fosfatase (ALP), alanineaminotransferase (ALT),
aspartaataminotransferase (AST) <= 1,5 x ULN (patiënten met levermetastasen
kunnen tot 5 x ULN hebben
c) bilirubine < 2,0 mg/dl (behalve voor personen met het syndroom van Gilbert)
11. Adequate stollingsparameters met:
a) Internationale genormaliseerde ratio (INR) van protrombine < 1,5
b) Partiële tromboplastinetijd < 1,5 x ULN
12. Seksueel actieve mannen met een vrouw die zwanger kan worden, moeten
instemmen met het gebruik van een anticonceptiemethode met een faalpercentage
van minder dan 1% per jaar. De onderzoeker beoordeelt de anticonceptiemethoden
en de tijdsperiode waarin anticonceptie moet worden toegepast.
13. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet
zwanger is, geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende
voorwaarden van toepassing is:
a) Een vrouw die niet zwanger kan worden (woman of childbearing potential -
WOCBP)
b) Een vrouw die zwanger kan worden (gedefinieerd als < 2 jaar na laatste
menstruatie of niet operatief gesteriliseerd) moet een negatieve zeer gevoelige
zwangerschapstest hebben bij screening (serum) en moet anticonceptierichtlijnen
volgen (zeer effectieve anticonceptiemethode volgens de richtlijnen van de EU
Clinical Trial Facilitation Group) vanaf het moment van ondertekening van het
informatie- en toestemmingsformulier tot ten minste 120 dagen na de laatste
toediening van de onderzoeksmedicatie. De partners van proefpersonen die
zwanger kunnen worden, moeten ook anticonceptiemethoden toepassen en wordt
aangeraden geen sperma te doneren
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Te beoordelen exclusiecriteria bij screening:
1. Proefpersonen die in de 4 weken vóór aanvang van de therapie met een
onderzoeksmiddel werden behandeld, worden uitgesloten.
2. Perifere neuropathie graad 3 of 4 op het moment van screening.
3. Proefpersonen met actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van
auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, zoals, maar niet beperkt tot,
myasthenia gravis, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose,
syndroom van Sjögren, Guillain-Barre-syndroom, inflammatoire darmziekte,
systemische lupus erythematosus, spondylitis ankylopoetica, sclerodermie,
reumatoïde artritis of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:
- endocriene auto-immuunziekten (d.w.z. auto-immuunhypothyreoïdie waarvoor
schildkliervervangend hormoon genomen wordt, type 1-diabetes, de ziekte van
Addison, enz.)
- gecontroleerd eczeem, psoriasis, lichen simples of vitiligo met alleen
dermatologische manifestaties
- huiduitslag < 10% van het lichaamsoppervlak.
4. Proefpersonen met ernstige bijkomende chronische of acute ziekte, zoals
pulmonale ziekte [ernstige astma of chronische obstructieve longziekte (COPD)],
cardiale ziekte (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV),
leverziekte, nierinsufficiëntie of andere ziekte die volgens de onderzoeker een
ongerechtvaardigd hoog risico voor experimentele medicamenteuze behandeling
vormt.
5. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van allergische reacties op
contrastmiddelen.
6. Proefpersonen met significante psychiatrische aandoeningen of epilepsie.
7. Handelingsonbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.
8. Proefpersonen die een splenectomie hebben ondergaan.
9. Proefpersonen met bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van het
onderzoeksgeneesmiddel en/of pembrolizumab (Cohort 2).
10. Voorafgaande behandeling met therapeutische HPV-vaccins. Proefpersonen
hebben mogelijk een preventief HPV-vaccin gekregen.
11. Proefpersonen die minder dan 30 dagen voor aanvang van de therapie een
vaccin op basis van mRNA LNP kregen.
12. Gelijktijdige tweede maligniteit anders dan niet-melanoom-huidkanker of
gecontroleerde oppervlakkige blaaskanker. In het geval van eerdere
maligniteiten die operatief zijn behandeld, moet de proefpersoon minimaal 3
jaar voorafgaand aan inschrijving als tumorvrij (no evidence of disease - NED)
worden beschouwd.
13. Proefpersonen die behandeld worden met corticosteroïden > 10 mg prednison
(of equivalent) of andere immunosuppressiva zoals azathioprine of ciclosporine
A (maar niet beperkt tot deze) zijn uitgesloten op basis van mogelijke
immuunsuppressie.
14. Aanwezigheid van een actieve acute of chronische infectie, waaronder
symptomatische urineweginfectie, humaan immunodeficiëntievirus (zoals bepaald
door enzymgekoppelde immunosorbenttest en bevestigd door Western Blot) of
virale hepatitis (zoals bepaald door hepatitis B-antigeen en hepatitis
C-serologie).
15. De proefpersoon is zwanger, wil zwanger worden of geeft momenteel
borstvoeding.
16. De proefpersoon test positief op SARS-CoV-2-infectie zoals gedetecteerd
door nasale realtime polymerasekettingreactie (RT-PCR) of proefpersonen die in
de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel in
contact zijn geweest met met SARS-CoV-2 geïnfecteerde personen. Proefpersonen
die tekenen of symptomen vertonen van een SARS-CoV-2-infectie zoals
gedetecteerd bij screening en/of baseline na zorgvuldig lichamelijk onderzoek
(bijv. hoesten, koorts, hoofdpijn, vermoeidheid, kortademigheid, spierpijn,
anosmie, dysgeusie, anorexia, keelpijn, enz.) worden eveneens uitgesloten.
Daarnaast kunnen ook andere lokaal geldende standaard diagnostische criteria
van toepassing zijn om een SARS-CoV-2-infectie te diagnosticeren.
Aanvullende criteria voor Cohort 2:
17. Proefpersonen met ongedifferentieerde nasofaryngeale of sino-nasale tumoren.
18. Proefpersonen met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel
(CZS) moeten behandeld zijn en de metastasen moeten asymptomatisch zijn.
19. Chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen, of radiotherapie
binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met EI-201 voor
proefpersonen met anogenitale kankers.
20. Proefpersonen die eerdere systemische therapie en/of actieve immunotherapie
voor HNSCC hebben gekregen, zoals met antigeen geladen dendritische cellen,
chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen die zich richten op HPV-antigenen of
controlepuntremmers, zijn uitgesloten.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-004277-31-NL |
| CCMO | NL81414.000.22 |