Medicinale honing voor de behandeling van afwijkende baarmoederhalscellen (CIN II)

Het cervixcarcinoom wordt veroorzaakt door het hoogrisico humaan papillomavirus
(hr-HPV). 80% van de seksueel actieve vrouwen raakt tijdens haar leven besmet
met hr-HPV, 10% blijft bestaan **en 0,6% krijgt baarmoederhalskanker. Deze
ontwikkeling verloopt geleidelijk via voorloperlaesies (CIN I, II en III). De
standaardbehandeling voor CIN II/III is een grote lisexcisie van de
transformatiezone van de baarmoederhals (LLETZ). Bij jonge vrouwen met een
(toekomstige) kinderwens kan een LLETZ leiden tot een verhoogd risico op
vroeggeboorte en vruchtbaarheidsstoornissen. Een alternatief is een
immunomodulerende crème (Imiquimod), helaas reageert 45% van de patiënten niet
op de behandeling, daarnaast is er uitval van 10% vanwege bijwerkingen.

Bij CIN II is de kans op spontane regressie +/- 55%, dus het advies voor jonge
vrouwen is om aftewachten. De andere helft blijft echter bestaan **of
ontwikkelt zich tot CIN III en de vaak langdurige follow-up kan tot angst en
zorgen leiden. Patiënten met CIN II profiteren van niet-invasieve behandelingen
met minimale bijwerkingen. Het is bekend dat zowel het immuunsysteem als de
vaginale microbiota een belangrijke rol spelen bij de klaring van HPV. Honing
van medische kwaliteit heeft het potentieel om in te werken op deze
afweermechanismen van het lichaam om hr-HPV en CIN II te helpen opruimen. Ten
eerste heeft honing een positieve invloed op het vaginale microbioom door de
gunstige zuurgraad, de afgifte van waterstofperoxide, het verminderen van
pathogene bacteriën en de bevordering van Lactobacillen. Ten tweede heeft
honing een immunomodulerende en anti-inflammatoire. Bovendien suggereren in
vivo en enkele premature humane cohort studies een directe antivirale werking
van honing. Dit suggereert dat honing mogelijk de micro-omgeving kan moduleren
om de hr-HPV- en precursorlaesies te verwijderen.
Dit is de eerste studie waarbij honing wordt gebruikt om CIN te behandelen. De
potentiële impact is minder aanvullende behandelingen en een snellere oplossing
van HPV, waardoor minder nazorg nodig is op deze manier kunnen stress en kosten
worden verminderd. Bovendien verwachten we door een afname van invasieve
behandelingen (minder LLETZ) een langetermijneffect op de zorgbelasting als
gevolg van een afname van zwangerschapsgerelateerde complicaties zoals
vroeggeboorte.

Het primaire doel van deze studie is om het effect van honing op de klaring van
het hr-HPV virus te onderzoeken bij patiënten met een CIN II.
Secundair wordt het effect van honing onderzocht op de normalisatie van CIN
laesies, de rol van het vaginaal microbioom, het lokale immuun systeem en de
intravaginale inflammatoire status.

In deze pilotstudie zullen we 60 patiënten met nieuw gediagnosticeerde CIN II
includeren. Patiënten zullen volgens standaardrichtlijnen worden geadviseerd
tussen een LLETZ-, imiquimod- of afwachtend beleid. Patiënten die voor een
afwachtend beleid kiezen, zullen worden gevraagd om deel te nemen aan het
interventie cohort van het onderzoek met de behandeling met honing van medische
kwaliteit. Patiënten die kiezen voor expectatief beleid die niet mee willen
doen aan het interventie cohort worden gevraagd voor het controle cohort van de
studie (observatie cohort met standaard zorg). Vervolgbeoordeling vindt plaats
conform de landelijke richtlijn (eerste controle is na 6 maanden). Daarnaast
worden er op 0 en 6 maanden swabs afgenomen voor analyse van de vaginale
microbiota en de mRNA analyses. Immunohistochemische kleuringen voor het lokale
immuun infiltraat zullen worden uitgevoerd op biopsieën genomen tijdens
reguliere colposcopie op t=0. Bij de start van de studie, 6,12 en 24 maanden
zullen twee vragenlijsten betreffende bijwerkingen en kwaliteit van leven
verstuurd worden.
Deze pilotstudie beoordeelt het potentiële effect van honing en geeft inzicht
in de werkingsmechanismen ervan.

Honingformulering van medische kwaliteit (MGH) (L-Mesitran®) voor CIN II Dagelijkse applicatie van 5 gram met applicator gedurende 3 maanden. Daarna wekelijks aanbrengen (5 gram met applicator) gedurende 3 maanden.

Voor deelname aan het onderzoek is slechts één extra bezoek nodig (uitleg
behandeling met L-Mesitran en afgifte van L-Mesitran). Om het effect van MGH op
de microbiologische en vaginale genexpressieniveaus aan het begin van het
onderzoek en na 6 maanden te onderzoeken, zullen op deze tijdstippen vaginale
uitstrijkjes worden verzameld. Om de belasting voor de patiënt zo laag mogelijk
te houden, wordt aan de patiënt gevraagd om bij aanvang van het onderzoek zelf
een vaginaal uitstrijkje af te nemen middels een zelftest of voert de
onderzoeker dit desgevraagd uit tijdens het startbezoek. Na 6 maanden worden de
swabs en het PAP-uitstrijkje (conform de reguliere zorg bij CIN-II follow-up)
afgenomen; dit kan tijdens het reguliere bezoek worden verricht. De swabs
worden per gefrankeerde post verzonden naar het MUMC waar ze worden opgeslagen
voor analyse. Daarnaast wordt patiënten gevraagd 2 vragenlijsten in te vullen
bij inclusie, 6, 12 en 24 maanden na de start van L-Mesitran. De vragenlijsten
worden digitaal verzonden. Om de therapietrouw en bijwerkingen te controleren,
vragen we de deelnemers om wekelijks een dagboek in te vullen.
Het onderzoeksproduct L-Mesitran® is geregistreerd voor de behandeling van
wonden en beschikt over CE-certificering en FDA-goedkeuring. Er zijn tot op
heden geen contra-indicaties bekend. Er wordt geadviseerd het product niet te
gebruiken bij patiënten die gevoelig zijn voor het product of voor één van de
componenten ervan, of bij patiënten met een allergie voor honing, wat zeer
zeldzaam is en er zijn slechts zeer weinig gevallen gemeld. Op basis van
eerdere onderzoeken naar de werking van honing voor het effect op vaginitis,
verwachten we geen gezondheidsproblemen, bijwerkingen of ongemakken als gevolg
van MGH. Er zijn geen extra risico's voorzien voor deelname aan het onderzoek.