Een verkennende, monocentrische, cross-sectionele studie voor de karakterisering van de menselijke variabiliteit in toxicodynamiek: op weg naar de ontwikkelingen van kwantitatieve pathways voor ongewenste uitkomsten.

Momenteel is de risicobeoordeling gebaseerd op dierproeven. Deze onderzoeken
weerspiegelen niet de menselijke biologie en omvatten geen mechanistische
toxicodynamische informatie. Een nauwkeurige risicobeoordeling met behulp van
menselijke cellen wordt echter belemmerd door beperkingen in het begrip van de
populatievariabiliteit van de toxicodynamiek. Een onzekerheidsfactor van 100
werd geïntroduceerd als leidraad bij het extrapoleren van gegevens over
proefdieren naar mensen (WHO/FAO, 2009; Lehman en Fitzhugh, 1954). Er werd
aangenomen dat deze onzekerheidsfactoren de variabiliteit tussen soorten
(dier-tot-mens) en inter-individuele (mens-tot-mens) variabiliteit omvatten,
waardoor menselijke populaties konden worden vergeleken met gezonde
proefdieren. Deze onzekerheidsfactor werd echter willekeurig vastgesteld zonder
veel wetenschappelijke basis. Daarom is het nodig om het begrip van de
populatievariabiliteit van kritische toxiciteitsgerelateerde routes te
verbeteren om onzekerheidsfactoren voor de toxicodynamiek af te leiden die ook
de bescherming van de meest kwetsbare burgers zullen garanderen.

Ons huidige begrip van variabiliteit op het niveau van toxicodynamische
eigenschappen is zeer beperkt. Met betrekking tot menselijke bijwerkingen is er
duidelijk bewijs voor de hoge gevoeligheid van sommige individuen voor
specifieke groepen, zoals reacties op warfarine of verschillende medicijnen die
door medicijnen veroorzaakte leverbeschadiging veroorzaken, en die verband
houden met idiosyncratische medicijntoxiciteiten (Osanlou et al., 2018). ).
Genoombrede associatiestudies hebben specifieke genetische polymorfismen
geïdentificeerd die verband houden met deze tegenslagen (Osanlou et al., 2018),
maar toxicodynamische veiligheidsfactoren voor de algemene bevolking zijn nog
niet afgeleid. Aan de andere kant werd een groot panel van iPSC-afgeleide
hartspiercellen van maximaal 43 donoren gebruikt om de variabiliteit in
cardiotoxische reacties vast te stellen (Blanchette et al., 2020; Burnett et
al., 2021). Bovendien is een panel van lymfoblastische cellijnen, bestaande uit
>1.086 donoren, toegepast om de cytotoxiciteit van meer dan 179 chemicaliën te
bepalen (Nour et al., 2015). Tot nu toe werd in deze onderzoeken alleen gekeken
naar eindpunten van toxiciteit en werd niet de variabiliteit bepaald in
mechanistische markers van toxiciteit die belangrijke gebeurtenissen in het
ongunstige uitkomsttraject vertegenwoordigen. Bij deze onderzoeken werd ook
gebruik gemaakt van cellijnpanels, die mogelijk de experimentele variabiliteit
weerspiegelen in plaats van de bonafide variabiliteit van de menselijke
populatie.

Eerder werd het gebruik van high-throughput transcriptomics op een groot panel
van geïsoleerde primaire menselijke hepatocyten uitgevoerd om de menselijke
variabiliteit vast te stellen (Niemeijer et al., 2021). Deze gekweekte primaire
menselijke hepatocyten kunnen echter nog steeds experimentele verstorende
factoren hebben die een betrouwbare beoordeling van toxicodynamica-gerelateerde
veiligheidsfactoren belemmeren. Daarom zullen we onze huidige kennis en
expertise toepassen om de populatievariabiliteit in de activering van de
toxiciteitsroutes te bestuderen met behulp van vers geïsoleerde perifere
mononucleaire bloedcellen (PBMC's) van gezonde vrijwilligers van verschillende
geslachten, leeftijdsgroepen en genetische achtergronden. Het gebruik van een
systematische, op transcriptomics gebaseerde analyse van toxicodynamische
eigenschappen van diverse chemische entiteiten, in combinatie met statistische
modelleringsbenaderingen, zal een wetenschappelijke basis verschaffen voor het
vaststellen van toxicodynamische onzekerheidsfactoren voor implementatie in
risicobeoordeling.
Om de variatie van individuele toxicodynamische profielen uit te breiden en te
verklaren, wordt een verkennende benadering gevolgd om het exposoom te
definiëren door middel van een uitgebreide methodologie die lipidomics en
metabolomics omvat. Het exposoom vertegenwoordigt de blootstelling aan het
milieu waarmee een individu gedurende zijn hele leven te maken krijgt en zou
een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan zijn toxicodynamisch profiel.

Primair:
Deel A:
. Evalueren van de toxicodynamische variabiliteit in een gelijkmatig verdeeld
cohort van mannelijke en vrouwelijke gezonde vrijwilligers.

Deel B:
. Evalueren van de toxicodynamische variabiliteit tussen leeftijd, geslacht en
etnische achtergrond.

Verkennend:
. Correlatie van flowcytometrie-uitlezingen met transcriptomics-uitlezingen in
een subset van 50 willekeurig gekozen vrijwilligers van deel A.
. Bepaling van de exposoomgerelateerde variatie.

Het onderzoek omvat één ambulant bezoek per donor; verblijf in de kliniek is
niet nodig.

. Telefonische vragenlijst:
Er zal een telefonische vragenlijst worden afgenomen bij proefpersonen die
contact hebben opgenomen met het CHDR op basis van hun interesse in deelname
aan het onderzoek. In deze vragenlijst wordt voorlopig bepaald of u in
aanmerking komt voor het onderzoeksprotocol op basis van geslacht, leeftijd,
korte medische geschiedenis en demografische gegevens. Daarna wordt aan deze
potentiële proefpersonen per post een formulier voor geïnformeerde toestemming
verstrekt, zodat zij zich voorafgaand aan het studiebezoek vertrouwd kunnen
maken met het onderzoek. Er zal een bezoek aan het CHDR worden gepland voor
ondertekening van de geïnformeerde toestemming, officiële bepaling van de
kenmerken van de proefpersoon en bloedafname. In deze fase worden er geen
gegevens in het eCRF ingevoerd.

. Screening:
Voor dit onderzoek is geen formele screening nodig. Alle
onderzoeksbeoordelingen zullen echter alleen worden uitgevoerd nadat de
volledige schriftelijke, mondelinge en ondertekende geïnformeerde toestemming
is verkregen, in overeenstemming met de standaardprocedures van het CHDR.
Daarna worden het geslacht, de leeftijd, de korte medische geschiedenis en de
demografische gegevens van de proefpersoon herhaald voor opname in de eCRF.

. Bloed verzameling:
Bloedafname gebeurt via een venapunctie. De voltooiing van de bloedafname
markeert het einde van de studie (EOS) voor de vrijwilliger.

. Follow up:
Er is geen vervolg gepland.

Er zal geen onderzoeksgeneesmiddel aan de vrijwilligers worden toegediend. De
invasieve procedures onder dit protocol zullen beperkt zijn tot het afnemen van
bloedmonsters (venapunctie). De lasten voor de vrijwilliger gerelateerd aan de
studieprocedures zijn beperkt. Alleen beproefde methoden voor
monsterverzameling zullen worden toegepast, met een bekend en beperkt risico en
geen of licht ongemak voor de vrijwilliger. Bovendien zullen alle collecties
worden uitgevoerd door gekwalificeerd medisch personeel.