Een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek naar disitamab vedotin in combinatie met pembrolizumab versus chemotherapie bij proefpersonen met eerder onbehandeld lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom met HER2-expressie (IHC 1+ en hoger)

De inclusiecriteria voor het farmaceutische onderzoek en het prestatieonderzoek 
in het gecombineerde onderzoek zijn hetzelfde:
---------------------------
Deelnemers moeten voldoen aan alle onderstaande inclusiecriteria om te worden ingeschreven voor het onderzoek:

1. Leeftijd: 18 jaar of ouder op het moment van toestemming of als volwassene beschouwd volgens de lokale regelgeving.
2. Deelnemers moeten LA/mUC hebben met histopathologische bevestiging (graad IIIB-IV volgens de American Joint Committee on Cancer, Cancer Staging Atlas 8th ed.), inclusief UC afkomstig van het nierbekken, urineleiders, blaas of urethra. Tumoren van het gemengde celtype komen in aanmerking zolang urotheelcarcinoom (transitionele celhistologie) het overheersende celtype is. 

3. Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens beoordeling door de onderzoeker volgens RECIST v1.1.

   Opmerking: Deelnemers met eerder voltooide bestralingstherapie moeten een meetbare ziekte volgens RECITS v1.1 hebben die buiten het bestralingsveld ligt of waarvan een onmiskenbare progressie is aangetoond sinds de voltooiing van de bestralingstherapie. 

4. Deelnemers mogen niet eerder systemische therapie hebben gekregen voor lokaal gevorderde of gematastaseerde UC met de volgende uitzonderingen: 
   1. Neoadjuvante of adjuvante therapie, inclusief PD-(L)1-remmers, is aanvaardbaar als terugkeer/progressie van de ziekte meer dan 12 maanden na de laatste dosis therapie heeft plaatsgevonden. 
5. Volgens de beoordeling van de onderzoeker moeten deelnemers in aanmerking komen voor chemotherapie die cisplatine of carboplatine bevat. Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, moeten worden beschouwd als niet geschikt voor cisplatine en krijgen carboplatine:

   1. CrCl <60 ml/min, maar ≥30 ml/min binnen 7 dagen na randomisatie (gemeten volgens de Cockcroft-Gault-formule).

      Opmerking: Deelnemers met een CrCl ≥50 ml/min en die niet voldoen aan andere ongeschiktheidsheidscriteria voor cisplatine, kunnen worden beschouwd als geschikt voor cisplatine volgens de klinische beoordeling door de onderzoeker. 

   2. ECOG-prestatiestatus van 2 binnen 7 dagen na randomisatie (raadpleeg inclusiecriterium 8 voor aanvullende criteria voor ECOG 2-deelnemers).

   3. Gehoorverlies van NCI CTCAE stadium 2 of hoger.

      Opmerking: Als wordt bepaald dat een deelnemer in aanmerking komt voor cisplatine, moeten gemcitabine en cisplatine zonder uitzondering worden toegediend.

6. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om gearchiveerde, in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde tumorweefselblokken van een spierinvasie of metastatische UC-laesie of een biopsiemonster van metastatische UC te verstrekken. Dit moet worden verkregen voordat de onderzoeksbehandeling wordt gestart en zal naar een door de opdrachtgever aangewezen centraal laboratorium worden gestuurd voor analyse van biomarkers. Als er geen archiefweefsel beschikbaar is, is een nieuw verkregen “verse” basisbiopsie van een toegankelijke tumorlaesie vereist binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. De biopsie moet voldoende weefsel opleveren voor HER2-testen.
   1. Het is raadzaam om tumorweefsel binnen 12 maanden vóór inschrijving af te nemen of het meest recente monster te gebruiken. Bij voorkeur moet tumorweefsel worden gebruikt dat is verkregen na voltooiing van de meest recente (neo)adjuvante systemische therapie.
7. HER2 expressie van 1+ of hoger op IHC bepaald door centraal laboratorium.
8. Een ECOG-prestatiestatusscore van 0, 1 of 2 binnen 7 dagen vóór randomisatie. 
   1. Deelnemers met ECOG 2 moeten voldoen aan aanvullende criteria: Hb ≥10 g/dl, CrCl ≥50 ml/min, en hartfalen minder ernstig dan New York Heart Association (NYHA) klasse III.
9. Adequate hartparameters bij baseline: 
   1. LVEF ≥50% 
   2. Fr

Exclusiecriteria voor het farmaceutische onderzoek en het prestatieonderzoek in 
het gecombineerde onderzoek zijn hetzelfde:
---------------------------
 Deelnemers die aan een of meer van de volgende exclusiecriteria voldoen kunnen niet worden ingeschreven voor het onderzoek:

1. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen in de geneesmiddelformulering van disitamab vedotin, cisplatine, carboplatine, gemcitabine of pembrolizumab.
2. Voorgeschiedenis van ernstige/levensbedreigende IMAE met PD-(L)1ßremmers is uitgesloten. Raadpleeg de medische toezichthouder. 
   1. Graad ≥3 cardiomyopathie
   2. IMAEs: graad 4 diarree/colitis, hepatitis en huiduitslag
   3. Graad 3/4 bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, uveïtis, hypothyreoïdie
3. CZS- en/of leptomeningeale metastasen. 

   1. Deelnemers met behandelde CZS-metastasen (veroorzaakt door volledige stralingstherapie van de hersenen, chirurgie of radiochirurgie etc.) mogen aan het onderzoek deelnemen als ze aan alle volgende voorwaarden voldoen:

      i. CZS-metastasen zijn ten minste 4 weken klinisch stabiel geweest en uit baseline-scans blijken geen nieuwe of verslechterende CZS-metastasen.

      ii. Deelnemers krijgen een stabiele dosis ≤10 mg/dag prednison of gelijkwaardig gedurende ten minste 2 weken.

4. Voorgeschiedenis van of actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).
   1. Vervangingstherapie (bv. thyroxine, insuline, vervangingstherapie met fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische ziektemodificerende behandeling en is toegestaan, als de ziekte stabiel is.
   2. Deelnemers met vitiligo, psoriasis, type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie of met succes behandelde kinderastma/atopie zijn toegestaan.
   3. Deelnemers die tijdelijk bronchodilatators, geïnhaleerde steroïden of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zijn toegestaan.
   4. Deelnemers met hypothyreoïdie die stabiel is dankzij hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zijn toegestaan.
5. Deelnemers die eerder een behandeling hebben ondergaan met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (inclusief maar niet beperkt tot CD137 agonisten, CAR-T-celtherapie, CTLA-4-remmers of OX-40-agonisten) zijn uitgesloten. 
6. Deelnemers die eerder een solide orgaan- of beenmergtransplantatie hebben ondergaan.
7. Deelnemers met pleurale effusie of ascites met symptomen of die een symptomatische behandeling vereisen.
8. Deelnemers met een geschatte levensverwachting <12 weken.
9. Deelnemers met aanhoudende klinisch significante toxiciteit geassocieerd met een eerdere behandeling die niet is verdwenen naar ≤ graad 1 of is teruggekeerd naar de uitgangswaarde, behalve voor alopecia graad 2. 

10. Deelnemers hebben binnen 3 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksinterventie radiotherapie op een gemetastaseerde locatie ontvangen zonder het gebruik van chemotherapie,-radiosensibilisatie, met uitzondering van palliatieve radiotherapie van botlaesies, die is toegestaan indien die afgerond is 2 weken voor het begin van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en er mogen geen corticosteroïden nodig zijn.

    Opmerking: Een lopende hormonale/antihormonale behandeling (bv. voor borstkanker) is toegestaan mits de deelnemer voor het onderzoek in aanmerking komt volgens de exclusiecriteria voor eerdere maligniteit.

11. Deelnemers die eerder een behandeling met een MMAE-middel of anti-HER2-therapie hebben ondergaan.
12. Deelnemers met aanhoudende sensorische of motorische neuropathie graad 2 of h