Een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek naar disitamab vedotin in combinatie met pembrolizumab versus chemotherapie bij proefpersonen met eerder onbehandeld lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom met HER2-expressie (IHC 1+ en hoger)

De inclusiecriteria voor het farmaceutische onderzoek en het prestatieonderzoek
in het gecombineerde onderzoek zijn hetzelfde:
---------------------------
1. Leeftijd 18 jaar of ouder op het moment van toestemming of als volwassene
beschouwd volgens de lokale regelgeving.
2. Proefpersonen moeten LA/mUC hebben met histopathologische bevestiging,
inclusief UC afkomstig van het nierbekken, urineleiders, blaas of urethra.
Tumoren van het gemengde celtype komen in aanmerking zolang urotheelcarcinoom
(transitionele celhistologie) het overheersende celtype is.
3. Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben volgens beoordeling door de
onderzoeker volgens RECIST v1.1.
4. De proefpersonen mogen niet eerder systemische therapie hebben gekregen voor
lokaal gevorderde of gemetastaseerde CU, met de volgende uitzonderingen:
a. Neoadjuvante of adjuvante therapie, inclusief PD-(L)1-remmers, is
aanvaardbaar als terugkeer/progressie van de ziekte meer dan 12 maanden na de
laatste dosis therapie heeft plaatsgevonden.
5. Volgens de beoordeling van de onderzoeker moeten proefpersonen in aanmerking
komen voor chemotherapie die cisplatine of carboplatine bevat.
6. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om gearchiveerde, in formaline
gefixeerde, in paraffine ingebedde tumorweefselblokken van een spierinvasieve
of metastatische UC-laesie of een biopsiemonster van metastatische UC te
verstrekken. Dit moet worden verkregen voordat de onderzoeksbehandeling wordt
gestart en zal naar een door de sponsor aangewezen centraal laboratorium worden
gestuurd voor analyse van biomarkers. Als er geen archiefweefsel beschikbaar
is, is een nieuw verkregen basisbiopsie van een toegankelijke tumorlaesie
vereist binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. De biopsie moet
voldoende weefsel opleveren voor HER2-testen.
7. HER2-expressie van 1+ of hoger op IHC bepaald door centraal laboratorium.
8. Een ECOG-prestatiestatusscore van 0, 1 of 2 binnen 7 dagen voorafgaand aan
randomisatie.
9. Adequate hartparameters bij baseline
10. Aanvaardbare basislaboratoriumgegevens, laboratoriumwaarden verzameld
binnen 7 dagen vóór randomisatie
11. Proefpersonen die zwanger kunnen worden, onder omstandigheden
12. Proefpersonen die iemand zwanger kunnen maken, onder omstandigheden
13. De proefpersoon moet gedocumenteerde geïnformeerde toestemming geven.
14. Betrokkene moet bereid en in staat zijn zich aan de studieprocedures en het
opvolgschema te houden

Exclusiecriteria voor het farmaceutische onderzoek en het prestatieonderzoek in
het gecombineerde onderzoek zijn hetzelfde:
---------------------------
1. Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen in de
geneesmiddelformulering van disitamab vedotin, cisplatine, carboplatine,
gemcitabine of pembrolizumab.
2. Voorgeschiedenis van ernstige/levensbedreigende irAE met PD-(L)1-remmers is
uitgesloten.
3. CZS- en/of leptomeningeale metastasen.
4. Voorgeschiedenis van of actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen twee
jaar een systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van
ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).
5. Proefpersonen die eerder een behandeling hebben ondergaan met een middel dat
is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (inclusief
maar niet beperkt tot CD137 agonisten, CAR-T-celtherapie, CTLA-4-remmers of
OX-40-agonisten) zijn uitgesloten.
6. Patiënten die eerder een solide orgaan- of beenmergtransplantatie hebben
ondergaan.
7. Pleurale effusie of ascites met symptomen of die symptomatische behandeling
vereisen.
8. Proefpersonen met een geschatte levensverwachting <12 weken.
9. Proefpersonen met aanhoudende klinisch significante toxiciteit geassocieerd
met eerdere behandeling die niet is verdwenen naar <= graad 1 of is teruggekeerd
naar de uitgangswaarde, behalve voor alopecia graad 2.
10. De proefpersoon heeft binnen 3 weken na de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie eerder radiotherapie op een gemetastaseerde locatie
ontvangen zonder het gebruik van chemotherapie, radiosensibilisatie, met
uitzondering van palliatieve radiotherapie van botlaesies, die is toegestaan **
als deze 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksinterventie is voltooid. De
proefpersonen moeten hersteld zijn tegen alle stralingsgerelateerde
toxiciteiten en er mogen geen corticosteroïden nodig zijn.
11. Proefpersonen die eerder een behandeling met een MMAE-middel of
anti-HER2-therapie hebben ondergaan.
12. Aanhoudende sensorische of motorische neuropathie Graad 2 of hoger.
13. Personen met acute, chronische of symptomatische infecties
14. Heeft de diagnose immunodeficiëntie/stoornis (dat wil zeggen
immunoglobuline A [IgA]-deficiëntie, etc.) of krijgt binnen 7 dagen een
chronische systemische behandeling met steroïden (dosis >10 mg prednison of
gelijkwaardig per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie.
dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Personen met een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose,
organiserende pneumonie, door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis,
niet-infectieuze pneumonitis, interstitiële longziekte of idiopathische
pneumonitis is uitgesloten. Patiënten met een huidige pneumonitis of
interstitiële longziekte zijn ook uitgesloten.
16. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een andere invasieve maligniteit
binnen 3 jaar vóór de eerste dosis onderzoeksinterventie, of enig bewijs van
resterende ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit.
17. Ongecontroleerde hartziekte
18. Proefpersonen die binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie radiotherapie
hebben gekregen.
19. Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de randomisatie een grote
operatie hebben ondergaan. De proefpersoon moet voorafgaand aan de randomisatie
adequaat hersteld zijn van de complicaties van de onderzoeksinterventie.
20. Patiënten die chronische zuurstoftherapie nodig hebben of een longziekte
graad >=3 hebben die geen verband houdt met de onderliggende maligniteit.
21. Proefpersonen die binnen 30 dagen voorafgaand aan de randomisatie een
levend of levend verzwakt vaccin hebben gekregen.
22. Proefpersonen die zwanger zijn of vrouwen die borstvoeding geven.
23. Andere ernstige onderliggende medische aandoening, psychiatrische stoornis
of middelenmisbruikstoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het
vermogen van de proefpersoon zou aantasten om de geplande behandeling te
ontvangen of te tolereren, of om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek
en de follow-up.
24. Andere ernstige, ongecontroleerde bijkomende ziekten die de naleving van
het protocol of de interpretatie van uitkomsten kunnen beïnvloeden, waaronder
actieve opportunistische infecties of gevorderde (ernstige) infecties, of
ongecontroleerde diabetes.