Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515417-17-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het hoofddoel van dit onderzoek is het onderzoeken van de glucagonreceptorbezetting van BI 456906 in de lever door middel van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Eetlust- en algemene voedingsstoornissen
Synoniemen aandoening
Aandoening
obesity
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
• Het percentage bezetting van glucagonreceptoren in de lever met behulp van
PET-beeldvorming bij het einde behandeling-bezoek (end of treatment visit,
EOT).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
• Het percentage bezetting van glucagonachtige peptide-1-receptor in de
alvleesklier met behulp van PET-beeldvorming bij het EOT-bezoek.
Achtergrond van het onderzoek
BI 456906 is een duale agonist van receptoren van glucagonachtige peptide-1
(GLP-1) en glucagon (GCG). GLP-1-receptoragonisten verlagen het lichaamsgewicht
door remming van voedselinname en het vertragen van maaglediging en intestinale
transit. Van de GCG-receptoragonist wordt verwacht dat deze het lichaamsgewicht
zal verminderen door het verhogen van het energieverbruik en dat het
rechtstreeks de vetzuuroxidatie in de lever kan verhogen, wat mogelijk de
lipotoxiciteit kan verminderen. Verwacht wordt dat gelijktijdige duale
activering van de GLP-1-receptor en de GCG-receptor door BI 456906 de
glycemische controle van het lichaam en gewichtsverlies zal verbeteren, evenals
NASH en fibrose. De klinische fase I-gegevens geven aan dat BI 456906
doeltreffender is in vermindering van het lichaamsgewicht dan een GLP-1-agonist
alleen, wat suggereert dat activering van de GCG-receptor bijdraagt aan de
werkzaamheid van BI 456906. Het is echter niet bekend in welke mate BI 456906
de GLP-1-receptor activeert en in het bijzonder de GCG-receptor bij mensen. Het
onderzoek werd ontwikkeld om de bezetting van BI 456906 op de GCG- en
GLP-1-receptoren te onderzoeken, om zo het duale receptoragonisme te bewijzen
en te vergelijken met de GLP-1-agonist semaglutide die op de markt beschikbaar
is.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515417-17-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het hoofddoel van dit onderzoek is het onderzoeken van de
glucagonreceptorbezetting van BI 456906 in de lever door middel van
PET-beeldvorming met behulp van de radioactief gelabelde tracer
[68Ga]Ga-DO3A-VS-Cys40-Tuna-2.
De secundaire doelstellingen is het onderzoeken van de GLP-1-receptorbezetting
van BI 456906 in de alvleesklier door middel van PET-beeldvorming met behulp
van de radioactief gelabelde tracer [68Ga]Ga-NODAGA-Exendin-4. De comparator
voor zowel de GCG- als de GLP-1-receptorbezettingsarm zal de
GLP-1-receptoragonist zijn, semaglutide.
Onderzoeksopzet
Deze studie is opgezet als een open-label, gerandomiseerde fase I klinische
studie met parallelle groepen van BI 456906 versus semaglutide.
Het is de bedoeling om in totaal 30 proefpersonen in de proef op te nemen met
een BMI van >=30 en <=40 kg/m2 en een lichaamsgewicht van >=70 kg en <=150 kg.
De proefpersonen worden ingedeeld in 4 groepen.
Proefpersonen die gerandomiseerd zijn in Groep 1 en 3 zullen BI 456906
ontvangen, Groep 2 en 4 zullen semaglutide ontvangen.
De vier groepen zullen worden gecombineerd in twee tracer-armen, afhankelijk
van welke PET-tracer ze zullen ontvangen. De eerste tracerarm bestaat uit
groepen 1 en 2, die de GCG-tracer ([68Ga]Ga-DO3A-VS-Cys40-Tuna-2) en
PET/CT-beeldvorming ontvangen voor analyse van de lever. De tweede tracerarm
zal bestaan **uit de groepen 3 en 4, die de GLP-1-tracer
(68Ga]Ga-NODAGA-Exendin-4) en PET/CT-beeldvorming zullen ontvangen voor analyse
van de pancreas en de hersenen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Zie de onderzoeksopzet
Inschatting van belasting en risico
Deelname aan deze klinische studie heeft geen (therapeutisch) voordeel voor
proefpersonen. Er wordt echter verwacht dat vrijwilligers die deelnemen aan
deze studie baat kunnen hebben bij hun gewichtsbeheersing. Hun deelname is
echter van groot belang om het effect van de proefmedicatie op GCG- en
GLP-1-receptoren te onderzoeken. Proefpersonen worden blootgesteld aan risico's
van onderzoeksprocedures en risico's die verband houden met de blootstelling
aan de proefmedicatie.
Proceduregerelateerde risico's
PET/CT-onderzoeken: In verband met de PET/CT-beeldvormingsonderzoeken krijgen
de proefpersonen een lage dosis injectie van een van twee verschillende
radioactieve tracers. Er is een verband tussen ioniserende straling en het
risico op celbeschadiging en kanker. Blootstelling aan een stralingsdosis van 1
millisievert (mSv) resulteert in een kans van 1 op 17.000 om kanker te
ontwikkelen. De totale stralingsdosis per proefpersoon in deze proef zal lager
zijn dan 10 mSv. Dit komt ongeveer overeen met de stralingsdosis van natuurlijk
voorkomende stralingsbronnen gedurende een periode van 3 tot 4 jaar voor een
persoon die in een land woont waar de klinische proef zal worden uitgevoerd.
Eerdere studies bij rat, Cynomolgus-aap en mens hebben aangetoond dat zowel
[68Ga]Ga-DO3A-VS-Cys40-Tuna-2 als [68Ga]Ga-NODAGA-Exendin-4 een veilig profiel
vertonen met betrekking tot dosimetrie en bijwerkingen. , wanneer intraveneus
toegediend in microdoses [R21-1576, R21-1575, R21-1574, R21-1573]. Het
toxicologische profiel van niet-gelabeld DO3A-VS-Cys40-Tuna-2 is eerder
onderzocht in een onderzoek met een enkele dosis bij ratten met intraveneuze
bolustoediening van 2, 20 of 200 µg/kg bij ratten. Ga-DO3A-VS-Cys40-Tuna-2 werd
goed verdragen, zonder nadelige bevindingen of bewijs van vertraagde
aanvangstoxiciteit. Onder de condities van deze studie is de NOAEL 200 µg/kg.
Het toxicologische profiel van niet-gelabeld NODAGA-Exendin-4 is eerder
onderzocht in een onderzoek met een enkele dosis bij ratten met een
intraveneuze bolustoediening van maximaal 20 µg/kg bij ratten. NODAGA-Exendin-4
werd goed verdragen, er werden geen nadelige bevindingen of aanwijzingen voor
vertraagde aanvangstoxiciteit opgemerkt. Onder de condities van deze studie is
de NOAEL 20 µg/kg. Beide tracers zullen worden toegediend in zeer lage,
subfarmacologische doses en vallen daarom onder de wetgeving van een
microdoseringsbenadering volgens de 'Aanpak 1' zoals vastgelegd in de *Guidance
on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and
vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen M3(R2) (2009)*. De
tracers worden toegediend door i.v. injectie bij een streefdosis van <0,2 µg/kg
voor [68Ga]Ga-DO3A-VS-Cys40-Tuna-2 en bij een streefdosis van <0,2 µg/kg voor
[68Ga]Ga-NODAGA-Exendin-4. De absolute totale dosis van elke tracer zal <100 µg
en <1/100ste van de NOAEL zijn. De beoogde activiteitsdosis is ongeveer 0,5
MBq/kg [68Ga]Ga-DO3A-VS-Cys40-Tuna-2 en maximaal 0,8 MBq/kg voor
[68Ga]Ga-NODAGA-Exendin-4. Voor een persoon met een lichaamsgewicht van 100 kg
zal de streefdosis daarom ongeveer 50 MBq zijn voor [68Ga]
Ga-DO3A-VS-Cys40-Tuna-2 en 80 MBq voor [68Ga]Ga-NODAGA-Exendin-4 . Op basis van
gepubliceerde dosimetriegegevens is de verwachte stralingsdosis van e*e*n
injectie van 50 MBq [68Ga]Ga-DO3A-VS-Cys40-Tuna-2 1.05 mSv [R21-1576] en van
e*e*n injectie van 80 MBq [68Ga]Ga-NODAGA -Exendine-4 1.28 mSv [R21-1574]. De
maximaal te verwachten stralingsdosis van de laaggedoseerde CT-scan,
gecentraliseerd over de bovenbuik en hersenen, is 2.0 mSv.
De proefpersonen in groep 1 en 2 ondergaan twee [68Ga]Ga-DO3A-VS-Cys40-Tuna-2
PET/CT-onderzoeken. De proefpersonen in groep 3 en 4 ondergaan twee
[68Ga]Ga-NODAGA-Exendin-4 PET/CT-onderzoeken. De proefpersonen in groep 1 en 2
krijgen dus een totale dosis van 6,1 mSv (3.05 + 3.05) voor een persoon van
100kg; Proefpersonen in groep 3 en 4 krijgen een totale dosis van 6.56 mSV
(3.28 +3.28) voor een persoon van 100kg.
MRI-onderzoek: Het MRI-onderzoek combineert een sterk magnetisch veld en
radiofrequente golven. Er is geen bewijs gevonden voor risico's in uitgebreid
onderzoek om te beoordelen of de magnetische velden en radiogolven die worden
gebruikt tijdens een MRI-scan een risico vormen voor het menselijk lichaam. MRI
wordt daarom beschouwd als een van de veiligste medische procedures die
momenteel beschikbaar zijn. Het onderzoek kan ongemakkelijk zijn als de
proefpersoon lijdt aan claustrofobie. Proefpersonen zullen worden gescreend op
eventuele contra-indicaties voor MRI voordat ze worden opgenomen in het
onderzoek. Naast factoren die een proefpersoon kunnen schaden, wordt ook
rekening gehouden met factoren die beeldgegevens onmeetbaar kunnen maken, om te
voorkomen dat een proefpersoon tevergeefs wordt blootgesteld aan straling uit
andere delen van het protocol.
Bloed verzameling: Het gebruik van een veneuze verblijfskatheter of aderpunctie
voor b.v. bloedafname kan resulteren in lichte blauwe plekken en, in zeldzame
gevallen, in voorbijgaande ontsteking van de aderwand of zenuwbeschadiging,
mogelijk resulterend in paresthesie, verminderde gevoeligheid en/of pijn voor
onbepaalde tijd. Het totale volume bloed dat per proefpersoon tijdens het
gehele onderzoek wordt afgenomen, zal het volume van een normale bloeddonatie
(500 ml) niet overschrijden. Er wordt geen gezondheidsgerelateerd risico voor
gezonde proefpersonen verwacht bij het afnemen van dit bloedvolume.
Drugsgerelateerde risico's en veiligheidsmaatregelen: Er zijn geen belangrijke
geïdentificeerde risico's gespecificeerd voor BI 456906, gebaseerd op het
toxicologieprogramma of klinische onderzoeken die tot nu toe voor dit product
zijn uitgevoerd. Er zijn 4 belangrijke potentiële risico's gebaseerd op andere
GLP 1R-agonisten die momenteel zijn goedgekeurd (klasse-effect) en gegevens uit
de voltooide Fase II-onderzoeken met BI 456906. De 4 belangrijke potentiële
risico's omvatten MTC (C-celcarcinogeniteit), acute pancreatitis en
pancreaskanker. en prerenaal acuut nierletsel als gevolg van uitdroging.
De risico's voor proefpersonen veroorzaakt door deelname aan het onderzoek,
inclusief de proefprocedures en blootstelling aan het IMP, zijn redelijk laag
en wegen niet op tegen de potentiële voordelen. Het is bekend dat de verwachte
bijwerkingen tijdelijk, dosisafhankelijk, gemakkelijk te monitoren en
beheersbaar zijn in klinische onderzoeken. Een overzicht van de
onderzoeksgerelateerde risico*s wordt weergegeven in Tabel 1.4: 2.
Publiek
Basisweg 10
Amsterdam 1043 AP
NL
Wetenschappelijk
Basisweg 10
Amsterdam 1043 AP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpersonen worden alleen in het onderzoek opgenomen als ze aan de volgende
criteria voldoen:
1. Gezonde mannelijke of vrouwelijke proefpersonen volgens de beoordeling van
de onderzoeker, op basis van een volledige medische geschiedenis inclusief een
lichamelijk onderzoek, vitale functies (BP, PR), 12-afleidingen ECG en
klinische laboratoriumtests
2. Leeftijd van 18 tot en met 65 jaar
3. BMI van 230 en <=40 kg/m2 en lichaamsgewicht >=70 kg.
4. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming
voorafgaand aan toelating tot het onderzoek, in overeenstemming met GCP en
lokale wetgeving
5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) 1 moeten bereid en in staat zijn
om twee vormen van effectieve anticonceptie te gebruiken waarvan ten minste één
vorm een **zeer effectieve anticonceptiemethode is volgens ICH M3 (R2) die
resulteren in een laag faalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consequent
en correct gebruik. Een lijst met anticonceptiemethoden die aan deze criteria
voldoen, vindt u in de onderwerpsinformatie
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen mogen niet deelnemen als een van de volgende algemene criteria
van toepassing is:
1. Elke bevinding in het medisch onderzoek (inclusief BP, PR of ECG) die
afwijkt van normaal en door de onderzoeker als klinisch relevant wordt
beoordeeld
2. Rusthartslag >100 slagen per minuut (bpm) en/of systolische bloeddruk 2160
mmHg en/of diastolische bloeddruk 295 mmHg bij screening.
3. Elke laboratoriumwaarde buiten het referentiebereik die de onderzoeker als
klinisch relevant beschouwt. Proefpersonen met de volgende afwijkende waarden
komen niet in aanmerking voor de proefdeelname: · LDL >160 mg/dL (4,15 mmol/L)
· totaal cholesterol >240 mg/dL (6,22 mmol/L) · triglyceride >200 mg/dL (2,26
mmol/L) · bloedglucose >126 mg/dl (7 mmol/L) nuchter en/of HbA1c >6,5%
4. Elk bewijs van een bijkomende ziekte die door de onderzoeker als klinisch
relevant is beoordeeld. Proefpersonen met diabetes mellitus type 1 en type 2
komen niet in aanmerking voor de proef.
5. Gastro-intestinale, lever-, nier-, ademhalings-, cardiovasculaire,
metabolische, immunologische of hormonale stoornissen beoordeeld als klinisch
relevant door de onderzoeker
6. Ziekten van het centrale zenuwstelsel (inclusief maar niet beperkt tot elke
vorm van toevallen of beroerte) en andere relevante neurologische of
psychiatrische stoornissen
7. Geschiedenis van relevante orthostatische hypotensie, flauwvallen of
black-outs
8. Persoonlijke of familiegeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom of
multipel endocriene neoplasiesyndroom type 2, manifeste hypo- of
hyperthyreoi*die bij bezoek 1
9. Calcitonin >=100 pg/mL (29.26 pmol/L) tijdens screeningsbezoek
10. Elk sui*cidaal gedrag of een voorgeschiedenis van depressieve stoornis
waarvoor intramurale behandeling of escalatie van zorg nodig was in de
afgelopen 2 jaar vo*o*r randomisatie, elk sui*cidaal idee van type 4 of 5 in de
C-SSRS in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan bezoek 1
11. Chronische of relevante acute infecties
12. Voorgeschiedenis van chronische of acute pancreatitis of verhoging van
serumlipase/amylase >2x ULN
13. Voorgeschiedenis van relevante allergie of overgevoeligheid (inclusief
allergie voor de onderzoeksmedicatie of zijn hulpstoffen)
14. Gebruik van geneesmiddelen op recept of vrij verkrijgbare medicijnen binnen
30 dagen na geplande toediening van onderzoeksmedicatie die de resultaten van
de studie redelijkerwijs kn bei*nvloeden, inclusief geneesmiddelen waarvan
bekend is dat ze het QT/QTcF-interval significant verlengen; een lijst van
dergelijke medicijnen zal aan de sites worden verstrekt.
15. Inname van een onderzoeksgeneesmiddel in een ander klinisch onderzoek
binnen 60 dagen na geplande toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in het
huidige onderzoek, of gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek
waarin het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend
16. Roker (meer dan 10 sigaretten of 3 sigaren of 3 pijpen per dag) en niet
kunnen stoppen met roken op bepaalde proefdagen
17. Aanhoudend chronisch alcohol- of drugsmisbruik, anders dan beschreven in
tabel 5.2.3: 2, dat naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon tot een
onbetrouwbare proefpersoon maakt of de proef waarschijnlijk niet zal voltooien.
18. Bloeddonatie van meer dan 100 ml binnen 30 dagen na geplande toediening van
proefmedicatie of voorgenomen bloeddonatie tijdens de proef
19. Intentie tot het verrichten van overmatige lichamelijke activiteiten binnen
een week voorafgaand aan het toedienen van proefmedicatie of tijdens de proef
20. Onvermogen om te voldoen aan het dieetregime van de onderzoekslocatie
21. Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (zoals
QTcF-intervallen langer dan 450 ms bij screening) of een andere abnormale of
klinisch significante ECG-bevinding bij screening (bijv. type 2 tweedegraads
AV-blok [Type Mobitz II] of derdegraads -graden AV-blok)
22. Geschiedenis van ventriculaire tachycardie, type 2 tweedegraads AV-blok
(Type Mobitz II) of derdegraads AV-blok
23. Een voorgeschiedenis van bijkomende risicofactoren voor Torsade de Pointes
(zoals hartfalen, hypokalie*mie, de ziekte van Lyme of familiegeschiedenis van
het Long QT-syndroom)
24. Hartritmestoornissen (bijv. bradycardie met uitgangshartslag < 50 slagen
per minuut, bij afwezigheid van hartslagverlagende medicatie), tachycardie of
tachyaritmie (bijv. atriumfibrilleren, atriale flutter of ventriculaire
tachycardie), door de onderzoeker beschouwd als indicatief voor relevante
hartziekte of met afwijkingen die de interpretatie van veranderingen in
ECG-intervallen bij bezoek 1 kunnen verstoren.
25. Een van de volgende aandoeningen of procedures in de laatste zes maanden
voorafgaand aan Bezoek 1: myocardinfarct, instabiele angina pectoris (bijv.
Canadian Cardiovascular Society [CCS]-gradatie van Angina pectoris graad III en
IV), arterie-bypass (bijv. coronaire bypass-transplantaat halsslagaderbypass,
perifere arteriebypass), percutane coronaire interventie (diagnostische
angiogrammen zijn toegestaan), voorbijgaande ischemische aanval,
cerebrovasculair accident (beroerte)
26. Geschiedenis van of momenteel gediagnosticeerd met congestief hartfalen,
New York Health Association (NYHA) klasse III-IV bij screening
27. Behandeling met medicijnen waarvan bekend is dat ze hartblokkades of
bradycardie veroorzaken, zoals be*ta- blokkers, verapamil en diltiazem, tenzij
deze geneesmiddelen gei*ndiceerd zijn voor hypertensie behandeling
28. Proefpersoon wordt door de onderzoeker als ongeschikt beoordeeld voor
opname, bijvoorbeeld omdat de proefpersoon niet in staat wordt geacht de
onderzoeksvereisten te begrijpen en eraan te voldoen, of een aandoening heeft
waardoor veilige deelname aan de studie niet mogelijk is
29. Voorgeschiedenis van een grote operatie inclusief operatie van lever en
pancreas (behalve appendectomie) binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, of
voorgeschiedenis van splenectomie
30. Bevestigde diagnose van maligniteit binnen 5 jaar voor screening, met
uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat succesvol is
behandeld. Onderzoekdeelnemers die momenteel worden geëvalueerd voor maligne
ziekte komen momenteel niet in aanmerking voor deelname aan de studie.
31. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te
worden tijdens de studie Daarnaast zijn de volgende studiespecifieke
uitsluitingscriteria van toepassing:
32. Contra-indicatie voor beeldvorming met magnetische resonantie, inclusief
maar niet beperkt tot: ernstige claustrofobie, uitgebreide tatoeages,
implantaten in het binnenoor, pacemakers of andere gei*mplanteerde apparaten
voor hartritmebeheersing, clips voor intracraniale aneurysma's die niet
compatibel zijn met MRI, andere metalen, niet-MR-compatibele gei*mplanteerde
apparaten (bijv. insulinepomp, heupgewrichtvervanging), een voorgeschiedenis
van intra-orbitale metaalfragmenten die niet zijn verwijderd, en een gewicht of
omvang dat de scannercapaciteiten overschrijdt
33. Eerder medisch PET-, SPECT-, abdominale of thoracale CT-onderzoek binnen 12
maanden
34. Heeft gewerkt als metaalbewerker of lasser
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-515417-17-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-000363-76-NL |
| CCMO | NL82814.018.22 |