Pilot studie naar het Effect van Ketose op Symptomen van Schizofrenie en Bipolaire Stoornissen

Cumulatief bewijs wijst in de richting van een gedeeld ziektemechanisme dat ten
grondslag ligt aan het schizofreniespectrum en bipolaire stoornissen (SSD/BD):
een disfunctie in de energiehomeostase in de hersenen. De bio-energetische
disfunctie-hypothese biedt een alomvattend ziektemodel voor beide aandoeningen,
waarbij de rol van problemen met het glucosemetabolisme op meerdere niveaus in
de hersenen wordt benadrukt. Belangrijk is dat dit wordt verondersteld als een
oorzakelijk mechanisme, in plaats van als een associatief mechanisme. Daarom
zou het therapeutisch herstellen van de energiehomeostase bij SSD/BD van enorme
klinische waarde kunnen zijn. Terwijl de hersenen onder normale
voedingsomstandigheden volledig glucose-afhankelijk zijn, schakelen de hersenen
over op het metaboliseren van ketonen die zijn afgeleid van vetzuuroxidatie in
de lever tijdens vasten/uithongering. Het ketogene dieet (KD) induceert ketose
door de inname van koolhydraten sterk te beperken. Kleine recente onderzoeken
suggereren inderdaad dat het KD effectief is bij de behandeling van
kern-SSD/BD-symptomen. Het restrictieve karakter van de KD belemmert echter de
naleving en toepasbaarheid ervan. Wij stellen voor dat het gebruik van een goed
onderzochte ketondrank het KD kan vervangen, de homeostase van de hersenenergie
kan herstellen en de SSD/BD-symptomen kan verbeteren. Deze dubbelblinde,
gecontroleerde cross-over pilotstudie heeft tot doel zowel de klinische als de
mechanistische effecten van exogene ketonen bij SSD/BD te onderzoeken.

De huidige pilotstudie is bedoeld om het effect vast te stellen van een enkele
dosis dGK op relevante (neuro-)elektrofysiologische (primaire uitkomst:
pre-pulsinhibitie, voorts op rust EEG, de event-related potential (ERP) P300,
cognitieve, metabole, inflammatoire en patiëntervaringsresultaten (secundair).

Geaggregeerd n=1 ontwerp: gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd 2-weg
cross-over onderzoek.

Orale inname van voedingsdrank (50 g dGK versus isocalorische koolhydraatdrank). Patiënten (n=24) zullen een crossover-onderzoek volgen en op dubbelblinde wijze worden gerandomiseerd naar ofwel eerst interventie (1x50g dGK) ofwel eerst de gouden standaard (1x50g isocalorische koolhydraatdrank). Na een wash-outperiode van 72 uur zullen patiënten overstappen naar de andere aandoening.

Bij aanvang worden lengte, gewicht en tailleomtrek gemeten en worden
vragenlijsten genomen om de ernst van de psychiatrische symptomen te bepalen
(Positive and Negative Syndrome Scale; PANSS of Young Mania Rating Scale, YMRS;
of Inventory of Depressive Symptomatology - Clinician, IDS-C; duur 10 tot 45
minuten). Op testdagen wordt een voedingsdrank toegediend (50 g dGK of
isocalorische koolhydraatdrank). De drankjes kunnen als onsmakelijk worden
beschouwd, wat wordt tegengegaan door water aan te bieden na inname van een
voedingsdrank. De veiligheid van dGK is goed aangetoond en de bijwerkingen
komen zelden voor en zijn zeer mild. Er wordt een EEG en EMG van de oogspier
afgenomen met behulp van een elektrodekapje (niet invasief) volgens de
standaardprocedures (de belasting voor de patiënt bestaat voornamelijk uit het
niet vrij kunnen bewegen tijdens EEG-metingen, totale duur maximaal 3 uur op
testdagen). Cognitieve tests worden afgenomen op testdagen (max. 30 minuten).
Aan patiënten wordt een infuuslijn aangeboden (opt-out mogelijk): eenmalige
venapunctie op testdagen, max. 123 ml bloed afgenomen (gezien 2 testdagen in
totaal max. 246 ml bloed voor de gehele studie). Op testdagen zal indirecte
calorimetrie worden uitgevoerd: hoewel het niet-invasief is, kan de
gasuitwisselingskoepel die boven het hoofd van de patiënt wordt geplaatst door
sommigen als claustrofobisch worden ervaren. Als zodanig kunnen patiënten
ervoor kiezen om zich af te melden voor deze meting en toch aan de rest van het
onderzoek deel te nemen. Gedurende de vijf dagen zullen patiënten een kleine,
niet-invasieve biosensor ter grootte van een horloge dragen die biomarkers in
passief zweet meet (bevestigd met een huidveilige sticker; minimale tot geen
belasting voor de patiënt), evenals een continue glucosemonitor (CGM: pijnvrij
inbrengen in de onderhuid van de bovenarm zonder ongemak). Gedurende de 5 dagen
van het onderzoek wordt deelnemers gevraagd om dagelijks 3-5 speeksel samples
te verzamelen. Ook wordt deelnemers gevraagd een dieet- en rookdagboek bij te
houden, zonder hun voedings- en nicotine-inname te veranderen.
Als de resultaten van deze studie gunstig zijn, zou dit kunnen leiden tot
enorme voordelen voor patiënten met SSD/BD, en een geheel nieuwe
behandelingsmogelijkheid voor cognitieve en negatieve symptomen kunnen openen
en de kwaliteit van leven bij patiënten met SSD/BD kunnen verbeteren.