Universele zeldzame genenstudie: een registratie en natuurlijk beloop studie van retinale dystrofieën gessocieerd met zeldzame ziekteveoorzakende genetische varianten

Erfelijke netvliesdegeneraties (IRD's) treffen ongeveer 2 tot 3 miljoen mensen
wereldwijd. De opkomst van veelbelovende behandelmethoden is de afgelopen jaren
snel toegenomen, waaronder genbewerking en augmentatie (ziekte in een vroeg
stadium), neuroprotectie (ziekte in het middenstadium), protheses,optogenetica
en celtherapie om een **lichtgevoel te herstellen (ziekte in een laat stadium).
Ondanks de vooruitgang in de ontwikkeling van therapieën en een groeiend aantal
interventionele onderzoeken (https://www.clinicaltrials.gov/) voor IRD's,
blijven er aanzienlijke hindernissen bestaan **bij het ontwerpen van
onderzoeken en het verplaatsen van de therapie door het ontwikkelingsproces.
Verschillende artikelen hebben onvervulde behoeften beoordeeld en
topprioriteiten geïdentificeerd om de belofte van behandeling vooruit te helpen
in een complex landschap van IRD-onderzoek. Het gemeenschappelijke thema van de
aanbevelingen is de vitale behoefte aan natuurhistorisch onderzoek, de
fundamentele basis voor het ontwerp van proeven en de ontwikkeling van
geneesmiddelen.

IRD's zijn genetisch divers (tot nu toe zijn er 280 oorzakelijke genen
geïdentificeerd) (https://sph.uth.edu/retnet/) en hebben enorm verschillende
klinische manifestaties, waaronder de leeftijd waarop de ziekte begint, de
ernst van de ziekte, de snelheid van progressie en structurele en functionele
afwijkingen. Het begrijpen van deze fenotypische heterogeniteit is een grote
uitdaging voor potentiële therapieontwikkelaars. Het is van cruciaal belang om
genetische factoren te identificeren die van invloed zijn op de ernst en
progressie van de ziekte, inclusief de impact van mutatiespecifieke variaties
binnen genen. Om deze verschillen te begrijpen zijn natuurhistorische gegevens,
zowel longitudinaal als cross-sectioneel, binnen elke genenpopulatie nodig.
Idealiter zouden deze onderzoeken voldoende gevallen omvatten om een **
verscheidenheid aan genen te evalueren.
subgroepen over genetische, fenotypische en omgevingsfactoren. De hoeksteen van
een goed proefontwerp is een goed eindpunt. Om het beste kandidaat-eindpunt
voor het evalueren van de progressie van de ziekte en uiteindelijk de
behandelingseffecten in een onderzoek te identificeren, moeten veel
eigenschappen in overweging worden genomen. Deze omvatten gevoeligheid,
reproduceerbaarheid, correlatie met andere maatstaven van ziekteprogressie,
hoeveel verandering binnen de persoon niet te meten is
variabiliteit, en of verandering binnen de persoon klinisch betekenisvol is.
Voor een bepaalde behandeling hangt de beste maatregel ook af van het verwachte
voordeel; herstel van het gezichtsvermogen versus vertraging van de progressie.
Omdat IRD's genetisch divers zijn, is het belangrijk deze eigenschappen binnen
elk gen te begrijpen

Individuele natuurhistorische studies voor elk zeldzaam RD-gen zijn niet
haalbaar. Veel centra hebben slechts één (1) - twee (2) patiënten voor een
bepaald RD-gen en zijn mogelijk niet in staat de middelen te besteden die nodig
zijn om elk onderzoek uit te voeren. Individuele onderzoeken vergen ook
aanzienlijke opstarttijd (bijvoorbeeld contracten, goedkeuringen van de
IRB/Ethische Commissie) en kosten voor onderzoeksmanagement, ongeacht het
aantal patiënten. Eén enkel universeel protocol waarbij alle zeldzame RD-genen
kunnen worden ingeschreven, zou deze inefficiënties aanpakken. Vanwege de
enorme fenotypische diversiteit is de gelijktijdige open inschrijving van alle
zeldzame RD-genen rechtstreeks in een longitudinaal natuurhistorisch onderzoek
problematisch. Ongerichte inschrijvingsinspanningen verspreid over honderden
genen zullen de tijdlijnen voor het verzamelen en analyseren van gegevens
binnen gerichte genen verwateren. Een oplossing is het creëren van een
universeel register dat openstaat voor alle zeldzame RD-genen, om patiënten
cross-sectioneel te karakteriseren binnen alle zeldzame RD-genen (mild, matig
en ernstig verlies van gezichtsvermogen), zodat ze klaar zijn om te worden
opgenomen in een daaropvolgende universele longitudinale natuurlijke historie
studie indien hun gen wordt geselecteerd. Dit tweefasenplatform zal (1)
repetitieve processen zoals certificering, training, goedkeuring door
regelgevende instanties en contractovereenkomsten elimineren, (2) de kosten
verlagen en de tijdlijnen voor longitudinale onderzoeken versnellen en (3)
gebruikmaken van een grote steekproefomvang en gestandaardiseerde
gegevensverzameling in de cross -sectioneel onderzoek om te onderzoeken in
hoeverre genen met gemeenschappelijke ziektemechanismen vergelijkbare klinische
manifestaties hebben (bijvoorbeeld bepalen of en hoe sommige genen in sommige
analyses kunnen worden samengevoegd).

Bekende potentiële risico's
De meeste onderzoeksprocedures worden beschouwd als onderdeel van de
standaardzorg voor netvliesdegeneraties. Dit onderzoek zal bepaalde informatie
over deelnemers verzamelen, waaronder identificeerbare, persoonlijke
informatie, zoals de geboortedatum (zal worden verzameld indien toegestaan **
door de regelgevende instanties van de site). Het onderzoek beschikt over
procedures om die informatie te beschermen. Er bestaat echter een kans dat deze
bescherming verloren gaat. Dit zou een verlies van vertrouwelijkheid betekenen.
Er worden speciale inspanningen geleverd om ervoor te zorgen dat dit niet
gebeurt.
De onderstaande paragrafen vatten de risico's en ongemakken samen die zich
kunnen voordoen tijdens de periode van prospectieve gegevensverzameling.
• Risico's verbonden aan het testen van VA, KP, SP, MP, FST, ERG, OCT en PRO's
kunnen verveling en frustratie omvatten, maar er zijn geen blijvende nadelige
effecten geassocieerd met deze niet-invasieve tests
• Verwijdende oogdruppels zullen worden gebruikt als onderdeel van het
oogonderzoek en voorafgaand aan sommige onderzoeken. Uitzettende oogdruppels
kunnen prikken, lichtgevoeligheid of een allergische reactie veroorzaken. Er
bestaat een klein risico op het induceren van een aanval van nauwehoekglaucoom
door de pupilverwijding. Alle deelnemers zullen echter meestal meerdere keren
pupilverwijding hebben gehad en daarom is het risico uiterst klein. Als
glaucoom optreedt, is behandeling beschikbaar.
• In zeldzame gevallen kan het hoornvlies bekrast raken tijdens het meten van
de IOD of het gebruik van een contactlenselektrode. Een schaafwond als deze kan
pijnlijk zijn, maar geneest snel zonder blijvende gevolgen. Als een deelnemer
een schaafwond van het hoornvlies ervaart, kan er een traanzalf worden
toegediend en kan er een ooglapje of gaasje over het oog worden geplaatst.

Bekende potentiële voordelen
Van deelnemers aan het onderzoek wordt niet verwacht dat zij direct voordeel
zullen halen uit deelname aan dit onderzoek. Deelnemers aan het onderzoek die
aan dit onderzoek deelnemen, kunnen baat hebben bij intensieve aandacht van het
onderzoekspersoneel en de onderzoeker(s). De risico*s van deelname aan het
onderzoek wegen niet op tegen de voordelen. Voordelen zijn onder meer meer
aandacht van het onderzoekspersoneel en de mogelijkheid om bij te dragen aan
een beter begrip van de cross-sectionele beschrijving en natuurlijke
geschiedenis van retinale degeneraties als gevolg van varianten in zeldzame
genen, wat kan bijdragen aan de toekomstige ontwikkeling van behandelingen.

Het risiconiveau voor dit protocol wordt als niet groter dan minimaal risico
beschouwd. Er zal een risicogebaseerde monitoringbenadering worden gevolgd, in
overeenstemming met de FDA *Guidance for Industry Oversight of Clinical
Investigations - A Risk-Based Approach to Monitoring* (augustus 2013).