Primaire doelstelling: het bepalen van 1) de veiligheid, verdraagbaarheid en haalbaarheid van een eenmalige behandeling van HIFU-HT gecombineerd met ICI (IV anti-PD-1; nivolumab + anti-CTLA-4; ipilimumab).Secundair doel: evaluatie van de klinische,…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid 1. Incidentie en ernst van bijwerkingen (gerelateerd aan HIFU-HT of
de combinatie van HIFU-HT en ICI.) Bijwerkingen worden beoordeeld tot drie
maanden na de laatste toediening van ICI.
Verdraagbaarheid
1. PROMS vragelijsten:
• Customized HIFU-HT-tolerability questionnaire.
• EuroQol Group EQ-5D.
• Utrecht symptom diary immunotherapy (USD-I).
2. Discontinueringspercentage als gevolg van bijwerkingen.
Haalbaarheid
1. Het aantal technisch effectieve HIFU-HT procedures.
2. Het percentage mislukte screenings
3. Tijdsbelasting van de onderzoeksprocedures.
Secundaire uitkomstmaten
Radiologische respons
1. Lokale respons van met HIFU-HT behandelde tumor met een MRI direct en 12
weken na HIFU-HT
2. Systemische respons met RECIST 1.1 criteria met CT-scans (of met gebruik van
de PERCIST criteria met PET scans) iedere 12 weken
Immunologische respons
1. Analyse van immunologische parameters in perifere bloedmonsters (plasma en
perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's)
2. Analyse van immuuninfiltraten in tumorbiopten genomen bij baseline en 7
dagen na HIFU-HT
Klinische respons
1. Exploratieve analyse om de progressievrije overleving en de totale
overleving te beoordelen, rekening houdend met de heterogene patiëntenpopulatie
Achtergrond van het onderzoek
Immune Checkpoint Inhibition (ICI) heeft geleid tot opmerkelijke vooruitgang in
de behandeling van kanker, wat heeft geleid tot verbeterde klinische resultaten
(1,2). Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (anti-CTLA-4)
antilichaam en geprogrammeerde celdood-1 antilichaam (anti-PD-1) zijn de twee
meest gebruikte soorten ICI. Hun combinatie is ook veelvuldig onderzocht (3,4)
en maakt deel uit van de standaard klinische praktijk voor een stijgend aantal
kankertypes. In verschillende tumortypes is bewezen dat het combineren van
CTLA4- en PD1-remming de respons verbetert in vergelijking met alleen
PD1-remming (5-7) Tot nu toe heeft echter slechts een klein percentage van de
kankerpatiënten baat bij ICI en kan het gepaard gaan met ernstige bijwerkingen
(8). Hoewel ICI leidt tot zeer duurzame responsen en soms zelfs genezing bij
patiënten met uitgezaaide immunogene ("hete") tumoren, zijn de responsen op
"koude" tumoren teleurstellend. Veel kankersoorten hebben een ''koude''
biologische omgeving, wat betekent dat ze niet of slecht immunogeen zijn, en in
deze gevallen heeft ICI beperkt succes.
Histotripsie met gefocusseerd ultrageluid (HIFU-HT) is een methode met
gefocusseerd ultrageluid waarbij weefsel mechanisch wordt gefractioneerd. In
tegenstelling tot thermische ablatie met HIFU, waarbij gedurende langere tijd
op dezelfde plaats gesoneerd wordt, wat resulteert in warmteontwikkeling, is
histotripsie een voornamelijk mechanische techniek waarbij korte
ultrageluidpulsen met een hoog vermogen worden gebruikt. De snelle oscillatie
tussen hoge amplitude negatieve en positieve piekdrukken leidt tot de vorming
en het samenklappen van microbellen, waardoor mechanische krachten ontstaan die
leiden tot weefselbeschadiging en -vernietiging (9). Naast het ablatieve
gebruik zijn er steeds meer aanwijzingen dat de immunologische effecten van
histotripsie de werkzaamheid van immuuncheckpointremmers kunnen vergroten.
In preklinische studies werd aangetoond dat HIFU-HT kan leiden tot het
vrijkomen van tumor-geassocieerde antigenen en damage-associated molecular
patterns (DAMP's) voor activatie van dendritische cellen in de lymfklieren(en),
waarbij er een plotselinge steriele lokale ontsteking ontstaat (10). In
preklinische studies bij muizen werd een vermindering van de tumorgroei
waargenomen na behandeling met histotripsie. Bij veel van deze muizen was de
afname van de tumorgroei echter een tijdelijk effect en ontwikkelden de muizen
na verloop van tijd een progressieve ziekte (11-14). Hoewel HIFU-HT alleen in
deze studies immunologische effecten teweegbracht, bleek dit onvoldoende om een
langdurige systemische respons te bewerkstelligen.
In samenwerking met het Children's National Medical Center in Washington heeft
onze onderzoeksgroep de combinatie van HIFU-HT met ICI (α-CTLA4 en α-PD-1)
bestudeerd en een significant versterkt effect van ICI gevonden in een eerder
immunotherapie-refractair neuroblastoom muismodel. In dit onderzoek resulteerde
de combinatiebehandeling in een verbeterde algehele respons, langdurige
overleving voor de meerderheid van de muizen (61%) en een geheugeneffect dat de
groei van nieuwe tumoren voorkwam na reïnoculatie met tumorcellen (15). De
combinatie van histotripsie en ICI resulteerde in een significante verbetering
van de overleving in vergelijking met muizen die alleen met histotripsie werden
behandeld. Deze bevindingen komen overeen met andere preklinische studies die
een verbeterd effect vonden van immuuncheckpointremmers na behandeling met
HIFU-HT (11,16,17). Histotripsie heeft dus de potentie om een 'koude'
niet-immunogene tumor om te zetten in een 'hete' immuunresponsieve tumor.
In de afgelopen jaren is een toenemend aantal klinische studies gestart naar
het gebruik van histotripsie bij menselijke patiënten. Deze vroege studies
hebben zich voornamelijk gericht op het ablatieve effect van histotripsie,
hoewel er een toenemende aandacht is voor de potentiële immunologische effecten
van histotripsie. Histotripsie is onderzocht als toepassing bij patiënten met
goedaardige prostaathyperplasie (BPH) en patiënten met levertumoren in
multicenteronderzoeken in zowel Europa als de Verenigde Staten (18-20). Tot op
heden is de combinatie van HIFU-HT en ICI niet onderzocht bij menselijke
patiënten.
De iFOCUS-studie is daarom de eerste klinische studie waarin de veiligheid en
verdraagbaarheid van HIFU-HT in combinatie met anti-CTLA4 en anti-PD-1 bij
patiënten wordt beoordeeld. In deze studie zullen patiënten met vergevorderde
kanker worden behandeld die progressieve ziekte hebben onder reguliere
behandeling.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: het bepalen van 1) de veiligheid, verdraagbaarheid en
haalbaarheid van een eenmalige behandeling van HIFU-HT gecombineerd met ICI (IV
anti-PD-1; nivolumab + anti-CTLA-4; ipilimumab).
Secundair doel: evaluatie van de klinische, radiologische en immunologische
respons van een eenmalige sessie HIFU-HT tijdens behandeling met ICI (IV
anti-PD-1 + anti-CTLA-4).
Onderzoeksopzet
Single-arm fase 1 klinische studie opgebouwd uit twee fasen:
- Fase 1 cohort 1: Zes patiënten zullen worden behandeld met de combinatie van
HIFU-HT en ICI.
- Tussen fase 1 cohort 1 en fase 1 cohort 2 is een veiligheidsstop gepland. Als
er zich tijdens deze veiligheidsstop geen extra veiligheidsbezwaren voordoen en
de financiering voor fase 1 cohort 2 gegarandeerd is, gaat de studie verder met
fase 1 cohort 2. De bevindingen van fase 1 cohort 1 en de gegevens over
aanvullende financiering zullen als substantieel amendement worden ingediend
bij de METC; fase 1 cohort 2 gaat van start na nader goedkeuring van de METC.
- Fase 1 cohort 2: Achttien patiënten zullen worden behandeld met de combinatie
van HIFU-HT en ICI.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De studiebehandeling bestaat uit intraveneuze toediening 4 cycli qw3 van de combinatie van nivolumab en ipilumumab, gevolgd door nivolumab qw4. Dit eerste toediening van de medicatie vindt 1 week plaats voor de HIFU-HT behandeling. Op dag 8 ondergaan de patiënten een HIFU-HT behandeling in één sessie. Aanvullende onderzoeksprocedures worden omvatten (DCE-)MRI direct na HIFU en na 12 weken, en follow-upbezoeken met bloedafname en PROMS. Tumorbiopsie zal worden genomen van de behandelde laesie 7 dagen na HIFU-HT behandeling. Elke drie maanden wordt de respons geëvalueerd met CT van thorax en abdomen. Bijwerkingen worden gevolgd tot 3 maanden na de laatste ICI-toediening.
Inschatting van belasting en risico
Mogelijke voordelen van studiebehandeling zijn een verhoogde kans op
tumorrespons, mogelijk zelfs het verdwijnen van de behandelde tumor en andere
uitzaaiingen. Aangezien de patiënten in de studiepopulatie vooruitgang
progressief zijn onder reguliere behandeling, worden de risico's die gepaard
gaan met deelname aan het onderzoek geacht in verhouding te staan tot het
mogelijke voordeel.
Risico's verbonden aan HIFU-HT: Hoewel HIFU uitgebreid en met succes is
gebruikt bij patiënten voor thermische ablatie van hele tumoren, is het totale
aantal patiënten dat is behandeld met HIFU-HT voor mechanische
weefselvernietiging beperkt, maar neemt nog toe. Behalve één geval van
urineretentie zijn er tot nu toe geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd uit
de onderzoeken (18-20). De risico's van HIFU-HT behandeling in ons onderzoek
worden beperkt door real-time beeldgestuurde feedback met thermometrie.
Aangezien het doel van de HIFU-HT behandeling niet volledige ablatie van de
tumor is, maar eerder gedeeltelijke ablatie, kunnen nabijgelegen kritieke
structuren gemakkelijker worden vermeden bij de planning van de behandeling.
Publiek
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Wetenschappelijk
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Histologisch bevestigde uitgezaaide of niet-resectabele kanker die
progressief is onder reguliere behandelopties.
2. Leeftijd >= 18 jaar.
3. Heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend en gedateerd voor
het uitvoeren van de onderzoeksprocedure, inclusief screening.
4. Verwachte levensverwachting >= 12 weken naar het oordeel van de onderzoeker.
5. Ten minste één tumorlaesie (primaire tumor of metastase) die geschikt is
voor toepassing van histotripsie met gefocusseerd ultrageluid (bepaald door een
radioloog met HIFU-expertise).
- De laesie moet een afstand van <= 30 mm tot de huid hebben.
- Ten minste een deel van de laesie moet een afstand van >=10 mm tot de huid en
andere kwetsbare structuren (bv. grote bloedvaten) hebben. Dit deel moet
voldoende zijn om ten minste één HT-focus in een gebied met een vaste tumor te
kunnen selecteren.
- Als de doellaesie cysteuze of necrotische gebieden bevat: de vaste component
moet een diameter van >=10 mm hebben, voldoende om ten minste één HIFU-HT focus
te kunnen plaatsen.
6. Sonicatie zal worden uitgevoerd op tumoren die niet eerder direct zijn
behandeld met bestralingstherapie of chirurgie, tenzij ze significante hergroei
van de tumor vertoonden.
7. Meetbare ziekte (ten minste één laesie naast de met HIFU-HT behandelde
laesie) op CT volgens RECIST V 1.1 criteria of op PET-CT volgens PERCIST
criteria.
8. WHO-Perfomance score van 0 of 1.
9. Screening laboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria:
- WBC >= 2,0x109/L,
- Neutrofielen >=1,5x109/L
- Trombocyten >=100 x109/L
- Hemoglobine >=5,5 mmol/L
- Serumcreatinine <=1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) of berekende
creatinineklaring >=60 ml/minuut (<=Graad 1)
- Aspartaat aminotransferase (AST) <=2,5 x ULN; alanine aminotransferase (ALT)
<=2,5 x ULN;
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Aanwezigheid van bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel,
hersenvlies of epiduraal. Proefpersonen met bekende hersenmetastasen zijn
echter toegestaan als de hersenmetastasen stabiel zijn gedurende >= 4 weken voor
de eerste dosis studiebehandeling. Stabiel wordt gedefinieerd als neurologische
symptomen die niet aanwezig zijn of hersteld zijn tot de uitgangswaarde, geen
radiologisch bewijs van progressie en steroïdvereiste van prednison <=10 mg/dag
of gelijkwaardig.
2. Patiënten die op dit moment deelnemen en een onderzoekstherapie krijgen of
patiënten die hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en
een onderzoekstherapie hebben gekregen of een onderzoeksapparaat hebben
gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de
studiebehandeling.
3. Voorafgaande chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of
monoklonale antilichamen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de
studiebehandeling.
4. Voorafgaande radiotherapie binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis
van de studiebehandeling. De patiënt wordt uitgesloten van het onderzoek als de
enige te selecteren laesie in het verleden direct is behandeld met
radiotherapie, met uitzondering van laesies die massale hergroei vertoonden.
5. Voorafgaande chirurgie of ablatieve therapie binnen 4 weken voorafgaand aan
de eerste dosis van de studiebehandeling. De patiënt wordt uitgesloten van het
onderzoek als de enige te selecteren laesie in het verleden direct is behandeld
met ablatieve therapie.
7. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve adequaat behandeld en een
kankergerelateerde levensverwachting van meer dan 5 jaar.
8. Gelijktijdige medische aandoening die het gebruik van immunosuppressieve
medicatie vereist, of immunosuppressieve doses systemische of resorbeerbare
topische corticosteroïden; meer dan prednisolon 10 mg of equivalent.
9. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische
behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen,
hoge dosis corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen).
Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische
corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyseinsufficiëntie,
etc.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
10. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
11. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden
nodig waren of huidige pneumonitis.
12. Bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose.
13. Toediening van een levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste
dosis van de studiebehandeling.
14. Overgevoeligheid voor een van de geneesmiddelen of de hulpstoffen van het
onderzoek.
15. 15. Contra-indicaties voor MR-beeldvorming (bv. bepaalde pacemakers).
Contra-indicaties voor contrastmiddelen op basis van gadolinium zijn geen
uitsluitingscriterium, aangezien een ander merk gadolinium kan worden gebruikt
of, indien nodig, de MRI zonder contrast kan worden uitgevoerd.
16. Zwangerschap of borstvoeding.
17. Elke andere medische of sociale aandoening die, naar de mening van de
hoofdonderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen tijdens het onderzoek
of de interpretatie van de onderzoeksgegevens negatief kan beïnvloeden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL85300.041.23 |