Immuun monitoring na anti-CD19 CAR T-cel therapie bij patiënten met B-cel NHL

Ondanks dat de responspercentages van deze therapievorm indrukwekkend zijn zal
meer dan de helft van de patiënten geen respons hebben of recidiveren.
Ondanks dat er verschillende mechanismen van anti CAR T-cel evasie bekend zijn,
zoals bijvoorbeeld het verlies van CD19 op de B-cel, onvoldoende persistentie
van de CAR T-cellen of opregulatie van immune checkpoints, zijn overige
mechanismen nog niet volledig opgehelderd. (Shah et al, Nature reviews; 2019)
Studies bij solide tumoren laten zien dat determinanten van T-cel evasie
globaal onder te verdelen zijn in; defecte antigeen presentatie, de aan- of
afwezigheid van immuun effector cellen, de aan- of afwezigheid van suppressor
cellen, de aanwezigheid van co-stimulatoire of -inhiberende moleculen, metabole
veranderingen in T-cellen, oncogene signaaltransductie mechanismen en
autofagie. (Charoentong, Cell press; 2017)
Welke van deze factoren dominant zijn bij anti CAR T-cel evasie is nog niet
volledig duidelijk.
Deze determinanten van T-cel evasie zijn op verschillende manieren te meten in
tumorweefsel en in perifeer bloed.
Dit protocol beschrijft de werkwijze waarop gepoogd zal worden door middel van
onderzoek inzicht te verkrijgen in de anti-tumor T-cel respons van CAR T-cellen
bij B-NHL.

De biobank *Immuun monitoring na anti-CD19 CAR T-cel therapie bij B-cel NHL*
heeft als wetenschappelijke doelstelling inzicht te verkrijgen in de factoren
welke bijdragen aan de anti-tumor T-cel respons van CAR T-cellen bij NHL en het
zo mogelijk vroegtijdig herkennen van patiënten die wel of niet een langdurige
respons zullen hebben op de behandeling. Daarnaast is het van belang inzicht te
krijgen in parameters welke toxiciteit voorspellen.
De organisatie structuur van dit protocol faciliteert de gestandaardiseerde
verzameling van klinische gegevens en lichaamsmateriaal in Nederland en heeft
de intentie om de factoren die bijdragen aan effectieve CAR T-cel therapie en
de factoren welke resistentie bepalen beter te begrijpen teneinde de
behandeling in de toekomst te verbeteren en die patiënten te identificeren
welke gebaat zijn bij deze dure en soms zeer toxische vorm van therapie.

De patiënt wordt door zijn/haar arts geselecteerd voor deelname (zie hoofdstuk
5. *Patiënten*) en zowel schriftelijk als mondeling geïnformeerd over de
biobank *Immuun monitoring na anti CD19 CAR T-cel therapie bij B-cel NHL*. Als
de patiënt begrijpt wat er van hem/haar gevraagd wordt en instemt met het
verzamelen van materiaal en gegevens, tekent hij/zij het informed consent (zie
bijlage 1. Informatiebrief + Toestemmingsformulier/Intrekkingsformulier),
volgens GCP richtlijnen. Indien een patiënt niet in staat is om te schrijven,
kan toestemming worden verkregen in aanwezigheid van tenminste één door de
patiënt aangewezen getuige.
4.2. Verzameling Klinische gegevens
De klinische gegevens die van de patiënt worden verzameld en ingevoerd in het
elektronisch patiënten dossier door de arts/verpleegkundige, staan beschreven
in de minimale dataset van het zogenaamde Reglement *immuun monitoring na
anti-CD19 CAR T-cel therapie bij B-cel NHL*. Zie bijlage 2. *Minimale dataset
immuun monitoring na anti-CD19 CAR T-cel therapie bij B-cel maligniteiten*.
Hiermee wordt een gestandaardiseerde verzameling van klinische gegevens
gegarandeerd. De gegevens van de patiënt worden verzameld op het moment van de
diagnose en op de tijdspunten genoemd in tabel 1. Data met betrekking tot
respons, toxiciteit, overleving en progressie worden via versleutelde patiënt
identificatienummers via datamanagers verkregen op de tijdspunten genoemd in
tabel 1.
4.3. Verzameling Lichaamsmateriaal
Op het moment van PBMC aferese wordt er een sample van het aferese materiaal
afgenomen in combinatie met een perifeer afgenomen bloedsample. Indien er
voorafgaand aan CAR T-cel infusie * bridging* - therapie wordt gegeven zal
nogmaals een perifeer bloedsample worden afgenomen voor start lymfodepleterende
chemotherapie (tabel 1; -28 tot -6 dagen voor infusie)
Tijdens het reguliere zorgproces wordt er bij de patiënt gedurende het eerste
jaar na CAR T-cel infusie tijdens 9 standaard bloedafnames maximaal 50 ml extra
bloed afgenomen, met een maximum van 12 afnames (door de arts/verpleegkundige),
wat zal worden opgeslagen in de Biobank.
Tijdens het tweede jaar na CAR T-cel infusie wordt elke drie maanden tijdens
standaard bloedafnames maximaal 50 ml extra bloed afgenomen of extra ten tijde
van progressieve ziekte met een maximum van vier extra afnames.
Gestreefd wordt om daarnaast ten tijde van inclusie (voorafgaand aan eventuele
*bridging* therapie en infusie), en optioneel, zie hoofdstuk 7, op dag 14 na
infusie van CAR T-cellen en ten tijde van progressieve ziekte een tumor biopt
af te nemen.
Indien er voldoende gearchiveerd weefsel aanwezig is bij aanvang zal dit als
start materiaal kunnen worden gebruikt. Indien tumoren gelokaliseerd zijn op
plaatsen waarvan wordt geacht dat het nemen van een biopt onevenredige risico*s
op complicaties voor de patiënt met zich meebrengt zal hiervan af worden gezien.
Bij patiënten bij wie het zogenaamde *immune effector cell (IEC)- associated
neurotoxicity syndrome * (ICANS) optreedt zal in het kader van standaard zorg
een lumbaalpunctie dienenworden verricht ter uitsluiting van andere oorzaken
van de neurologische klachten zoals infectie. Tijdens deze afname zal tevens
een extra liquor buis worden afgenomen voor de biobank *Immuun monitoring na
anti-CD19 CAR T-cel therapie bij B-cel NHL* .

Aan het verzamelen van medische gegevens is geen risico verbonden. Het
verzamelen gebeurt grotendeels door
gebruik te maken van het huidige behandeldossier.
Het lichaamsmateriaal wordt afgenomen tijdens het bezoek aan de (poli)kliniek.
Tijdens bloedafname is er een risico op pijn bij de insteekopening van de naald
en/of een kleine
bloeduitstorting na de afname. Het risico van de afname van bloed tijdens deze
procedure is gering.
De belasting voor de patient is gering aangezien afname plaatsvindt tijdens de
standaardafname.

Nieuw tumor materiaal dmv een biopt wordt alleen afgenomen indien het risico
voor de patient minimaal is. Eventueel wordt archief materiaal gebruikt.
Op dag 14 post infusie van CAR T cellen wordt een biopt gedaan indien het
risico voor de patient minimaal is.

Bij patiënten bij wie het zogenaamde *immune effector cell (IEC)- associated
neurotoxicity syndrome * (ICANS) optreedt zal in het kader van standaard zorg
een lumbaalpunctie dienen te worden verricht ter uitsluiting van andere
oorzaken van de neurologische klachten zoals infectie. Tijdens deze afname zal
tevens een extra liquor buis worden afgenomen.