Behandeling van ongecompliceerde aorta dissectie patienten

Een acute dissectie van de aorta (AD) is het plotselinge scheuren van de
binnenste laag van de aorta en kan, afhankelijk van de locatie en ernst, leiden
tot volledige ruptuur of vaak tot splitsing van de aorta in meerdere lumen,
typisch twee, een ware en een valse lumen. Er is een tijdsbestek voor AD's, dat
wil zeggen, ze worden geclassificeerd op basis van hun chronische aard: acuut,
<= 14 dagen, subacuut, 15-90 dagen, en chronisch,> 90 dagen.

Voor het gemak zijn er in wezen drie soorten AD's. Dissecties die meer
proximaal, of dichter bij het hart en proximaal bij de linker subclaviaanse
slagader liggen, worden Type A-dissecties genoemd, en deze vereisen bijna
altijd onmiddellijke openhartchirurgie. Er zijn dan twee soorten dissecties in
de dalende aorta, die worden aangeduid als Type B-aorta dissectie (TBAD), die
worden onderverdeeld in gecompliceerde (cTBAD) of ongecompliceerde (uTBAD).
Volgens de European Society of Vascular Surgery wordt een complicatie
gedefinieerd als de aanwezigheid van een of meer van de volgende: ruptuur,
hypotensie/shock, orgaanmalperfusie, snelle aortauitzetting,
paraplegie/paraparese, of onbeheersbare pijn of hypertensie. Aangezien deze
cTBAD's een onmiddellijke bedreiging vormen voor overleving, is ook snelle
interventie, ofwel openhartchirurgie of endovasculaire (minimaal invasieve
kathetergebaseerde) behandeling, noodzakelijk. De laatste groep dissecties, de
uTBAD's, roepen een meer variabel en onvoorspelbaar klinisch beloop op. Deze
individuen zijn traditioneel conservatief behandeld met medicatie en
"afwachtend beleid", en er is momenteel geen hoog bewijsniveau over de beste
behandeling. Dit paradigma kan veranderingen nodig hebben, gebaseerd op sommige
van de hieronder beschreven bevindingen.

De incidentie van TBAD's wordt geschat op 3,9 - 6,0 per 100.000 persoonsjaren,
hoewel dit een onderschatting kan zijn. Ongeveer 50-60% hiervan zijn
ongecompliceerd. De gemiddelde leeftijd in een recente analyse was ongeveer 57
jaar, hoewel er meldingen zijn geweest van 36 tot 97 jaar. De verhouding tussen
mannen en vrouwen is ongeveer 1,5: 1, terwijl de mortaliteit van AD's varieert
afhankelijk van het type, de acuutheid en de reparatiemethode (meer hieronder).
De economische last voor gezondheidszorgsystemen en de psychologische impact
zijn aanzienlijk. Het is aangetoond dat de mediane en totale jaarlijkse kosten
voor de behandeling van AD's zijn gestegen boven het inflatieniveau, terwijl
revalidatie een aanzienlijk deel van deze kosten vormt. Ondertussen hebben
mensen die een AD overleefden, melding gemaakt van slechtere niveaus van
geestelijke gezondheid en seksuele functie.

Open aortachirurgie heeft eerder een rol gespeeld bij de behandeling van TBAD,
maar de erbarmelijke resultaten ervan, met name in vergelijking met medische
behandeling, waren wat leidde tot een meer conservatieve strategie van
medicamenteuze therapie en afwachtend beleid, zoals hierboven vermeld. Het
gebruik van medicamenteuze therapie omvat bloeddrukverlagende medicijnen,
meestal β-blokkers, om de stress op de aorta en de mogelijke druk op de
verschillende valse lumina te verminderen, evenals pijnverlichting en
angstmedicatie.

De introductie van TEVAR, een minimaal invasieve en kathetergebaseerde techniek
voor het plaatsen van een stentgraft over de aortascheur, heeft de behandeling
van aortaziekten ingrijpend veranderd en is nu de aanbevolen therapie voor veel
aortapathologieën. Het gebruik ervan bij de behandeling van uTBAD's is echter
onzeker. Het dilemma draait om het evenwicht tussen de relatief bevredigende
korte termijn resultaten met medicamenteuze therapie, tegen de daaropvolgende
relatief slechtere lange termijn resultaten. Dat wil zeggen, het
ziekenhuisoverleven voor degenen die met medicamenteuze therapie werden
behandeld, werd gerapporteerd op 90%. In tegenstelling hiermee werd het
overlevingspercentage na vijf jaar gerapporteerd als 79,3%, en ongeveer 30% van
de overlevende groep heeft uiteindelijk op enig moment behandeling nodig, wat
opmerkelijk vaak technisch uitdagender wordt met verhoogde risico's. Inderdaad
hebben sommige experts opgemerkt dat de term "ongecompliceerd" een flagrante
misleiding is, en dat de complicatie eigenlijk, in feite, gewoon staat te
gebeuren. Het tegenargument is dat vroege TEVAR-behandeling prompte
aortaremodelering oplevert en de onvermijdelijke progressie naar complexe
aortaziekte, ruptuur en dood vermijdt. Het voordeel van TEVAR komt echter met
geassocieerde initiële risico's van een invasieve procedure, die niet
onschuldig zijn. De risico's van TEVAR omvatten onbedoelde ruptuur, paraplegie,
verdere operaties en overlijden, onder andere.

Dit klinische dilemma wordt wellicht goed weerspiegeld door een recente
internationale enquête onder cardiologen over de voorkeursbehandeling van
uTBAD's. Toen hun werd gevraagd naar hun voorkeursstrategie, antwoordde 54,8%
van de respondenten dat ze TEVAR niet routinematig gebruiken, terwijl 37,4%
voorstander waren van routinematige TEVAR-behandeling. Bovendien was 88,6% van
de respondenten het erover eens dat er een gelijkwaardigheid, of misschien een
overeenkomst om het oneens te zijn, aanwezig was en dat een gerandomiseerde
gecontroleerde studie gerechtvaardigd was.

Het lijkt dus logisch dat een RCT dit probleem zou oplossen. Er zijn in feite
twee door de industrie gesponsorde studies die vroegtijdige TEVAR bij uTBAD
beoordelen. De statistisch onderbouwde Acute Dissectie: Stentgraft OF Beste
medicamenteuze therapie (ADSORB) -studie randomiseerde in totaal 61 personen
uit 17 Europese centra. Zoals opgemerkt, was deze studie niet voldoende
krachtig om verschillen in overleving waar te nemen, maar ze vonden dat TEVAR
geassocieerd was met een verbeterde remodeling van de aorta, wat velen genoeg
reden vinden om deze behandeling aan te bieden. De Investigation of Stent
Grafts in Aortic Dissection (INSTEAD) -studie omvatte 140 uTBAD-deelnemers en
was voornamelijk bedoeld voor de analyse van de resultaten na twee jaar, later
uitgebreid naar een analyse na vijf jaar. De algehele overleving na twee jaar
was statistisch equivalent, terwijl de analyse na vijf jaar een
niet-significante absolute vermindering van de totale mortaliteit van 8,2% liet
zien voor degenen die TEVAR ondergingen. Interessant is dat ze ook aantoonden
dat 26,5% van de cohort die willekeurig was toegewezen aan medicamenteuze
therapie uiteindelijk overstapte naar de interventie van TEVAR.

Er zijn verschillende TEVAR-stents op de markt, terwijl er slechts drie worden
gebruikt in Scandinavië. Ondanks kleine ontwerp- en structurele verschillen is
het onderliggende constructieprincipe hetzelfde, evenals de bijbehorende
risico's. Belangrijk is dat alle in Scandinavië gebruikte apparaten en in deze
studie momenteel CE-gemarkeerd zijn voor de geïndiceerde pathologie en
behandeling in dit project. Volgens de EU-verordening, Artikel 103 (2017/745),
goedgekeurd door de Medical Device Coordination Group (MDCG), zijn alle in deze
studie gebruikte stentgrafts gecategoriseerd als Klasse III.

De TEVAR-stentgrafts die in deze studie worden gebruikt, zijn ontworpen voor de
endovasculaire reparatie van laesies in de dalende thoracale aorta. Wanneer
geplaatst, biedt de stentgraft een alternatieve conduit voor bloedstroom binnen
het vaatstelsel door de laesie uit de bloedstroom en druk te sluiten. Ze kunnen
als enkel apparaat worden gebruikt of in meerdere apparaatcombinaties om de
beoogde behandelingsplaats te accommoderen. Alle in deze studie gebruikte
apparaten bestaan uit twee componenten: een implanteerbare stentgraft en een
wegwerpbaar afleversysteem. De stentgraft is voorgeladen in het afleversysteem,
dat endoluminaal via de femorale of iliacale slagader wordt ingebracht en door
het vaatstelsel wordt gevolgd om de stentgraft op de doellocatie af te leveren.

Primaire Doelstelling: Het primaire doel van de studie is om de superioriteit
van TEVAR ten opzichte van SMT te bepalen bij het verminderen van de incidentie
van totale mortaliteit.

Secundaire Doelstellingen: De secundaire doelstellingen van de studie zijn:
• Het vergelijken van het risico op aorta-gerelateerde mortaliteit.
• Het vergelijken van het risico op neurologische letsels, waaronder beroerte
of paraplegie.
• Het vergelijken van het aantal en de indicatie van proefpersonen die binnen 5
jaar een aortainterventie ondergingen als gevolg van de ontwikkeling van een
aorta-complicatie.
• Het vergelijken van het aantal ziektegerelateerde heropnames tijdens de
follow-up. Het vergelijken, op basis van subgroepanalyses, of de omvang van
TEVAR gepaard gaat met een verbeterde overleving of neurologische letsels.
• Het vergelijken van het risico op herinterventies, inclusief die
proefpersonen die aanvankelijk werden gerandomiseerd naar SMT en vervolgens een
aortainterventie nodig hadden.
• Het vergelijken van de bijbehorende veranderingen in de kwaliteit van leven.
• Het vergelijken van de overall overleving na 10 jaar en aorta-gerelateerde
mortaliteit.
• Het vergelijken van de kosten.

De proef is een gerandomiseerde, open-label klinische studie met parallelle
toewijzing van deelnemers in meerdere klinische centra in Denemarken, Zweden,
Noorwegen, IJsland, Finland en Nederland. Gerekruteerde deelnemers zullen
willekeurig worden toegewezen aan ofwel uitsluitend SMT of TEVAR + SMT.

Hedendaagse standaardmedische therapie voor TBAD bestaat uit antihypertensieve middelen en pijnverlichting. De keuze van de specifieke middelen wordt overgelaten aan de discretie van de individuele behandelingslocaties/chirurgisch team, gebaseerd op de eerdere en huidige therapie van het individuele onderwerp en de tolerantie voor verschillende medische regimes. Hoewel het doel is om de systolische bloeddruk te verlagen tot tussen de 100 - 120 mm Hg en de hartslag onder de 60 slagen per minuut in de acute fase, bestaat de geadviseerde eerstelijnsbehandeling uit intraveneuze β-blokkade, met calciumkanaalantagonisten en/of renine-angiotensine-remmers als alternatieven. Pijnverlichting is bovendien cruciaal om de activering van het sympathische zenuwstelsel en de daaruit voortvloeiende tachycardie en bloeddrukverhoging te verminderen. Angstverlichtende medicatie kan ook in deze rol worden gebruikt. Lange termijn SMT is essentieel en hoewel niet geëvalueerd in klinische onderzoeken, is de streefbloeddruk 120/80 mmHg. Alle proefpersonen zullen worden uitgerust met een thuismeter voor bloeddruk om hun waarden te meten en te registreren. Zoals hieronder gedetailleerd, zullen deze metingen worden geregistreerd in de elektronische database voor alle proefpersonen tijdens follow-up consultaties. Duidelijk is dat medische therapie voor aortadissectie op zichzelf een complex en onopgelost onderzoeksonderwerp is, en dat therapie op individuele basis alleen kan worden ondersteund door richtlijnen van de European Society of Vascular Surgery en de European Society of Cardiology. Overweging in het onderzoek werd gegeven aan de connotaties van "beste" of "optimale" medische therapie, evenals soortgelijke RCT-protocollen, bijv. Asymptomatic Carotid Surgery Trial-1 (ACST-1), en de gevolgen van deze definities ten opzichte van eindpuntbepaling. Vanwege de erkende lokale verschillen in medische therapie en het belang om de pragmatische aard van dit onderzoek te handhaven, werd besloten dat de terminologie van "standaard medische therapie" het meest geschikt is. Met dat doel zullen alle locaties, onderzoekers en proefpersonen worden geïnformeerd over de bloeddrukgerichte aard van deze behandeling en de volgende aanbevelingen van de European Society of Vascular Surgery: De initiële therapie bestaat uit β-blokkers. Bij proefpersonen die niet reageren op β-blokkers of die het medicijn niet verdragen, kunnen calciumkanaalantagonisten en/of renine-angiotensine-remmers als alternatieven worden gebruikt. Naast deze aanbevelingen voor hypertensie, moeten inspanningen worden geleverd om de levensstijl en cardiovasculaire risicoprofielen te veranderen en te verbeteren, waaronder stoppen met roken, gewichtsbeheersing en mogelijke behandeling van andere comorbiditeiten zoals diabetes mellitus en ischemische hartziekte. Proefpersonen die willekeurig zijn toegewezen aan TEVAR-therapie zullen een endovasculaire stentgraft geplaatst krijgen in de dalende thoracale aorta. Wanneer geplaatst, biedt de stentgraft een alternatieve conduit voor bloedstroom binnen het vaatstelsel door de laesie uit de bloedstroom en druk te sluiten. Ze kunnen als enkel apparaat worden gebruikt of in meerdere apparaatcombinaties om de beoogde behandelingsplaats te accommoderen. Alle in deze studie gebruikte apparaten bestaan uit twee componenten: een implanteerbare stentgraft en een wegwerpbaar afleversysteem. De stentgraft is voorgeladen in het afleversysteem, dat endoluminaal via de femorale of iliacale slagader wordt ingebracht en door het vaatstelsel wordt gevolgd om de stentgraft op de doellocatie af te leveren. Elk apparaat wordt geleverd met een gebruiksaanwijzing (IFU), waarin specificaties van apparaatmateriaal, contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen, en informatie over beeldvormingveiligheid worden verstrekt. Belangrijk is dat alle in deze studie gebruikte apparaten momenteel CE-gecertificeerd zijn voor de aangegeven pathologie en behandeld in dit project. De selectie van de stentgraft wordt overgelaten aan de discretie van de behandeld arts. Hoewel het impliciete doel van TEVAR in de behandeling van dissectie is om de primaire scheur te behandelen, zijn bepaalde bijkomende proximale en/of distale procedures vaak vereist, zoals het afdekken van de linker subclaviaanse slagader met of zonder een aanvullende revascularisatie van de linker subclaviaanse slagader, bijv. bypass/transpositie van de linker carotisarterie naar de linker subclaviaanse slagader of een fenestratie naar de linker subclaviaanse slagader. Alle bijkomende procedures die door de behandelend artsen en proefpersonen noodzakelijk of voordelig worden geacht, zijn toegestaan onder de toewijzing aan de TEVAR-subjectencohort, omdat dit real-world overwegingen weerspiegelt en de vraag aan de hand van een intention-to-treat analyse. Dit omvat distale of proximale aortische afsluiting, evenals Provisional Extension To Induce Complete Attachment (PETTICOAT) of Stent-Assisted Balloon-Induced Intimal Disruption and Relamination in Aortic Dissection Repair (STABILISE).

De voordelen van TEVAR-behandeling voor een deelnemer met een uTBAD zijn
gebaseerd op de eerder besproken RCT's hierboven, de ADSORB- en
INSTEAD-XL-onderzoeken, naast verschillende retrospectieve studies. Er zijn
twee belangrijke voordelen: ten eerste is goed gedocumenteerd dat
TEVAR-behandeling de hermodellering van de aorta verbetert en de voortgang van
de ziekte vertraagt. Hoewel SMT mogelijk voldoende is om vroege algehele
overleving te handhaven, houdt de transformatie van een acute/subacute
dissectie naar een chronische dissectie een nieuwe pathologische entiteit in,
namelijk een thoracoabdominaal aorta-aneurysma, wat technisch uitdagender is om
te behandelen met verhoogde bijbehorende risico's. TEVAR-interventie
daarentegen vertraagt dit proces, waardoor het jaarlijkse risico op ruptuur
wordt verminderd, dat toeneemt tot ongeveer 12,5-18,8% zodra de aortadiameter
een diameter van 6,0 cm bereikt.

Het tweede voordeel is de algehele overleving. Het INSTEAD-XL-onderzoek heeft
dit aangetoond, met behulp van hun vooraf gespecificeerde gebruik van een
Landmark-analyse voor mortaliteit. Tussen twee en vijf jaar was de overleving
voor TEVAR-deelnemers 100% versus 83,1% voor de SMT-cohort. Hun test voor
interactie tussen behandelingseffect en tijd was bovendien significant, wat
wijst op een laat overlevingsvoordeel voor TEVAR. Het gebruik van de Landmark
statistische analyse heeft beperkte invloed gehad op het veranderen van
internationale richtlijnen met betrekking tot de behandeling van uTBAD's,
vandaar de noodzaak van het voorgestelde onderzoek.

Het risico van TEVAR-interventie is impliciet aanwezig in de analyse die is
uitgevoerd in het INSTEAD-XL-onderzoek, onthuld wanneer de Landmark-analyse
wordt vervangen door de standaard Kaplan-Meier-analyse, dat wil zeggen, het
startpunt wordt teruggezet naar dag nul. Wanneer deze analyse wordt uitgevoerd,
lijkt de algehele overleving nog steeds te profiteren van TEVAR-deelnemers,
maar de statistische p-waarde was niet significant. Met andere woorden, er
waren "vooraf" risico's op overlijden binnen het eerste jaar, hoewel geen van
deze gebeurtenissen werden gedocumenteerd als periprocedureel. Binnen één jaar
waren er vijf sterfgevallen (7,5%) in de TEVAR-cohort en twee sterfgevallen
(3,0%) in de SMT-cohort, p = 0,44. Naast het risico op overlijden waren er drie
gevallen van neurologische schade gedocumenteerd (1 paraplegie, 1 ernstige
beroerte en 1 voorbijgaande paraparese).

Deze risico's moeten ook worden overwogen voor degenen die aanvankelijk zijn
behandeld met SMT en uiteindelijk overstappen naar TEVAR (26,5% binnen vijf
jaar). Inderdaad, het risico op ruptuur, of aorta-specifieke mortaliteit, is
aanzienlijk groter voor degenen die SMT gebruiken, en elke mogelijke indicatie
voor aortainterventie kan gepaard gaan met verhoogde risico's, vooral in
gevallen van urgentie.

Het is in dit licht dat de voordeel-risicoratio het potentieel voordeel van
preventieve TEVAR-behandeling ondersteunt.
Gebaseerd op eerdere klinische onderzoeken, lijken zowel voordelen als nadelen
te bestaan voor zowel de controle- als interventiegroepen. Het is echter niet
mogelijk om deze voordelen en nadelen rechtstreeks met elkaar te vergelijken,
waardoor de balans kan doorslaan naar een van de groepen. Kort gezegd, de
interventiegroep brengt peroperatieve risico's met zich mee, maar deze kunnen
mogelijk gecompenseerd worden door een betere langetermijnoverleving en minder
latere aorta-gerelateerde ingrepen. Dit dilemma vormt een solide basis voor het
uitvoeren van deze gerandomiseerde studie.